European Neuropsychopharmacology Volume 59, June 2022, Pages 23-25
INSIGHTS
Mechanisms of action of anti-bipolar drugs (双極性障害治療薬の作用機序)
Department of Psychiatry and Behavioral Science, Juntendo University Graduate School of Medicine, Hongo 2-1-1, Bunkyo, Tokyo 113-8421, Japan
双極性障害の治療には、いわゆる「気分安定薬」や非定型抗精神病薬が用いられているが、その作用機序についてはまだ議論のある。「気分安定薬」には、リチウムや、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピンなどの抗けいれん薬が含まれますが、その定義には議論がある。多くの抗精神病薬は抗躁効果を有するが、非定型抗精神病薬の一部のみが抗うつ効果を有しており、躁病とうつ病のエピソードが逆の価値を持っていることを考えると不可解である。
リチウムの作用機序については、イノシトールモノホスファターゼ（IMPase）の阻害とGSK-3bの阻害が最も有力な仮説とされている。最近の研究では、エブセレンがIMPaseの阻害剤であることが確認され、無作為化臨床試験によりエブセレンが抗躁病効果を持つことが示唆された。これは、リチウムの抗双極性作用におけるIMPase阻害の役割を支持するものである。最近、双極性障害患者の人工多能性細胞由来のニューロンを用いた研究から、双極性患者のニューロンではミトコンドリア関連遺伝子が発現上昇し、活動電位の発火が増加し、リチウム反応者のニューロンでのみリチウムによって正常化することが示唆された。
2000年代初頭、バルプロ酸のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害や小胞体ストレスへの作用など、抗けいれん作用とは独立した作用機序が、双極性障害に対する推定作用機序として注目されるようになった。リチウムと抗てんかん薬に共通する作用機序を探ろうとする研究者もいるが（Williamsら、2002）、いまだコンセンサスは得られれいない。一方、近年のgenomewide関連研究（Mullins et al., 2021）やde novo変異のトリオエクソーム解析（Nishioka et al., 2021）などの遺伝子研究により、カルシウムチャネルの役割が明らかにされている。さらに、人工多能性幹細胞(iPS)由来の神経細胞（Mertensら、2015）や動物モデル（Katoら、2018；Nakajimaら、2021）の研究から、双極性障害における神経細胞の過剰興奮の役割が示された。抗けいれん薬は、ナトリウムチャネルやカルシウムチャネルなどのイオンチャネルの阻害、GABA（γ-アミノ酪酸）神経伝達の増強、興奮性アミノ酸伝達の抑制など、いくつかの作用機序により抗けいれん効果を発揮する。興味深いのは、抗双極性作用を有する抗てんかん薬（バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン）はすべて第1類に分類されるが、バルプロ酸は他の作用機序も有している可能性があることである。したがって、これらの抗てんかん薬は、イオンチャネルの阻害を介して神経の興奮性を低下させることにより抗双極性作用を示すと考えるのが妥当であろう（図1）。
著者の加藤先生は、近年の双極性障害の神経生物学の知見に基づき、以前、双極性障害の神経生物学的メカニズムを以下のように提唱した（加藤、2019）。カルシウムチャネルやミトコンドリアカルシウム調節などのカルシウムシグナル伝達経路に関連する遺伝的要因によって、細胞内カルシウムシグナル伝達が変化する。これにより神経細胞が過剰に興奮し、感情関連神経回路；セロトニン作動性ニューロン、視床傍核（PVT）、側坐核、扁桃体が過活動となる。PVTはセロトニン作動性神経支配の主要な標的であり、セロトニン濃度が高く、5-HT7受容体はPVTで最も高い発現パターンを示すという特徴的なものである。5-HT7受容体の刺激により、標的ニューロンの興奮性が上昇することが報告されている。PVTはまた、バルプロ酸によって阻害されるT型カルシウムチャネルを高レベルで発現している。実際、バルプロ酸は視床ニューロンの興奮性を低下させることが報告されている。PVTは側坐核と扁桃体に側副子を送り、相反する役割を持つこの2つの脳構造を刺激する。従って、PVTは感情の強弱を調節している可能性がある。感情関連神経回路の過活動は、感情と認知のバランスを損なう結果となる。リチウムはIMPaseの阻害を介して細胞内カルシウムの上昇を改善し、抗けいれん薬はイオンチャネルの阻害により神経の興奮性を低下させ、抗精神病薬は感情関連神経回路内のセロトニン神経伝達を阻害し、認知行動療法は異常に偏った感情/認知バランスを正常化させる。これらの仮説に基づく双極性障害の神経生物学的メカニズムと抗双極性障害の治療の作用機序が事実であれば、合理的なポリファーマシーを含む複数の治療の組み合わせ、すなわち神経生物学の異なる層に作用する治療の組み合わせが有効である可能性がある。
〇現在、用いられている薬の作用機序
①リチウムはイノシトールモノフォスファターゼ阻害作用を介して、細胞内Ca2+の上昇を改善する
②抗痙攣薬はイオンチャネルの阻害により神経細胞の興奮性を低下させる
③抗精神病薬は感情関連神経回路においてセロトニン(5HT)神経伝達を阻害する
④認知行動療法は、偏った感情/認知バランスを正常化する。
