七月中旬になると、季節はもう夏の入り口ではなく、そのただ中へと歩みを進めています。梅雨明けを待つ空には厚い雲が残る日もありますが、雲間から差し込む光は強く、地面や建物を白く照らします。朝のうちはまだ静けさを保っていた空気も、昼に近づくにつれて熱を帯び、木陰のありがたさを思わせるようになります。

蝉の声も、いつしか遠慮を失っています。一匹ずつ試すように鳴いていた声が、今では幾重にも重なり、夏そのものの響きとなって街や森を満たします。その声を聞くと、かつての夏休みや、夕方まで外で過ごした日の記憶が、不意によみがえることがあります。季節の音は、長い時間を越えて、心の奥にしまわれていた風景を呼び戻す力を持っています。

本日は、医療科学類の4年生二人が研究進捗報告を行いました。先週FENS2026に参加したスタッフIが、聴講した研究課題についての論文紹介を行いました。医学類M5学生お二人は忙しいようです😢

Nature Communications, 2025年
掲載情報：Nature Communications 16:3462、Published online: 11 April 2025

Brain-wide microstrokes affect the stability of memory circuits in the hippocampus
脳全体に散在する微小脳卒中は海馬の記憶回路の安定性に影響する

Hendrik Heiser ^1 2, Filippo Kiessler ³, Adrian Roggenbach ^1 2, Victor Ibanez ^1 2, Martin Wieckhorst ^1 2, Fritjof Helmchen ^1 2 4, Julijana Gjorgjieva ³, Anna-Sophia Wahl ^5 6 7 8

チューリッヒ大学 脳研究所
Winterthurerstrasse 190, 8057 チューリッヒ、スイス

Abstract

脳卒中生存者の70%以上に認知障害が生じるが、複数の小さな虚血イベントが認知機能低下にどのように寄与するのか、そのメカニズムは十分に理解されていない。本研究では、慢性二光子カルシウムイメージングを用いて、仮想現実環境を移動するマウスの海馬において、脳全体に微小脳卒中を誘導する前後で、個々のニューロンの運命を長期的に追跡した。その結果、通常状態では、海馬ニューロンは空間記憶の符号化においてさまざまな程度の安定性を示すことが明らかになった。しかし、微小脳卒中はこの機能的ネットワーク構造を破壊し、認知障害を引き起こした。注目すべきことに、安定して符号化する場所細胞の保持に加え、海馬ネットワークの安定性、精度、持続性は、認知転帰を強く予測した。さらに、重要な場所の近くで同期的に活動する場所細胞をより多く持つマウスでは、認知障害からの回復が認められた。本研究は、脳損傷後に生じる重要な細胞応答とネットワーク変化を明らかにし、認知機能低下を防ぐ新たな治療戦略の基盤を提供するものである。

Results

本研究の結果、脳全体に散在する微小脳卒中は、海馬CA1の空間記憶回路を不安定化し、認知機能障害を引き起こすことが示された。マウスは仮想現実空間内の4つの報酬ゾーンを学習していたが、微小脳卒中後には報酬ゾーンに特異的なリック行動が崩れ、コリドー全体でランダムに舐めるようになった。一方、リック率、走行速度、運動機能には大きな障害は認められず、課題成績の低下は主に空間記憶障害を反映するものだ。

微小脳卒中の負荷は認知障害の重症度と関連していた。脳内マイクロスフェア数が多いほど早期脳卒中後の課題成績は低下し、相関はr = -0.53, p = 0.01であった。また、病変体積とマイクロスフェア負荷は強く相関し、Spearman’s ρ = 0.84, p < 0.001、R² = 0.94であった。マイクロスフェアと病変は新皮質に最も多く、海馬にも約14%分布していたが、特定領域の損傷数よりも脳全体の微小脳卒中負荷が認知機能低下に重要であることが示唆された。

細胞レベルでは、微小脳卒中により安定場所細胞が著しく減少した。早期脳卒中後の安定場所細胞はSham群14.7 ± 3.3%に対しStroke群2.9 ± 1.3%であり、晩期でもSham群24.4 ± 4.5%に対しStroke群10.8 ± 3.2%であった。さらに、晩期には非符号化細胞がStroke群で79.3 ± 4.4%まで増加し、海馬ニューロンが空間情報を安定して保持できなくなることが明らかになった。

場所細胞の機能的アイデンティティも一過性に失われた。健常時には場所細胞が翌日も場所細胞として残る確率が偶然より高かったが、脳卒中後早期にはこの確率が偶然レベルとなり、ニューロンの機能割り当てがランダム化された状態になった。ただし晩期には場所細胞の維持確率が再び上昇し、一定の再固定化が起こることも示された。

行動転帰には個体差があり、全Strokeマウスは脳卒中後3日に健常時の75%未満まで成績が低下したが、一部は約10日以内に回復し、他は慢性障害を示した。No-Recovery群では晩期の安定場所細胞が5.5 ± 2.8%と低く、Sham群の24.4 ± 4.5%より有意に少なかった。Bayesian decoderによる位置復号精度も早期に低下し、Recovery群では晩期に改善したが、No-Recovery群では低下が持続した。

ネットワークレベルでも、認知回復には海馬回路の再安定化が必要であった。Recovery群では空間符号化の精度、ネットワーク安定性、機能的結合構造が回復した一方、No-Recovery群ではこれらが長期にわたり低下した。さらに、Recovery群では高同期活動を示す場所細胞ペアが晩期に増加し、報酬ゾーン近傍に場所フィールドが集中した。したがって、微小脳卒中後の認知回復には、安定場所細胞の維持と、重要な場所を符号化する同期的な海馬サブネットワークの再構築が重要であると結論づけられる。

Discussion

本研究の議論では、脳全体に散在する微小脳卒中が、海馬CA1の記憶回路を単一細胞レベルおよびネットワークレベルで不安定化し、その程度が空間記憶障害の重症度と強く結びつくことが強調されている。著者らは、慢性二光子カルシウムイメージングにより、同じ海馬領域の同一ニューロンを数週間追跡し、健常時と微小脳卒中後で場所細胞の機能的役割がどのように変化するかを解析した。その結果、認知機能低下と海馬ネットワーク構造の破壊は、死後組織解析で確認された脳全体の微小脳卒中数と相関し、微小脳卒中負荷が高いほど慢性的な認知障害が大きいことが示された。

重要な点は、海馬に直接生じた病変は全体の約14%にすぎなかったにもかかわらず、海馬CA1の空間符号化が大きく障害されたことである。これは、海馬への局所損傷だけが海馬機能障害の原因ではなく、広範な微小脳卒中に伴う炎症、入力パターンの変化、遠隔ネットワーク再編成などが、海馬回路の機能を変化させる可能性を示している。

また、微小脳卒中後には、場所細胞が安定して同じ場所を符号化する性質が失われ、ニューロンの機能的アイデンティティが一時的にランダム化されることが示された。このような機能的決定性の喪失は一見有害にみえるが、著者らは、脳損傷後の再配線を可能にする可塑的状態への移行である可能性も指摘している。すなわち、ニューロンが以前の役割に固定されず、新しい機能を獲得できる状態になることが、回復の前提となる可能性がある。

一方で、認知転帰を分ける重要な要因は、その後に海馬回路が再び安定化できるかどうかであった。Recovery群では、場所細胞の安定性、位置復号精度、空間識別精度、機能的ネットワーク構造の持続性が回復したが、No-Recovery群ではこれらの異常が長期に残存した。したがって、安定場所細胞の維持とネットワークレベルの再安定化は、微小脳卒中後の認知回復を予測する重要な機能的指標であると考えられる。

さらに、Recovery群では高い同期活動を示す場所細胞が増加し、それらの場所フィールドが報酬ゾーン近傍に集まった。これは、重要な場所を符号化するニューロン群が同期して活動することで、再編成中の回路が安定化し、空間記憶が回復する可能性を示す。著者らは、この現象を「一緒に発火するニューロンは一緒に結合する」というHebbian learningの原理が、脳損傷後の回復過程にも当てはまる例として解釈している。

以上より、本研究は、微小脳卒中後の認知障害が単なる局所病変の結果ではなく、海馬記憶回路全体の安定性喪失として生じることを示した研究である。また、同期活動の促進や安定場所細胞の保護を標的とする薬理学的介入、神経刺激、リハビリテーションが、脳卒中後認知障害の新たな治療戦略になり得ることを示唆している。