Cell Reports, 2026 2026年8月27日 Volume：45 Issue：9 Article number：117903 PII：S2211-1247(26)00981-2

Interleukin-17A-producing γδ T cells drive cognitive dysfunction in periodontitis (IL-17A産生γδ T細胞が歯周炎における認知機能障害を引き起こす)

Sari Kishikawa,  Yoshihiko Tanaka et al.

Section of Infection Biology, Department of Functional Bioscience, Fukuoka Dental College, Fukuoka 814-0193, Japan

Background

歯周炎は歯周組織だけの疾患ではなく、慢性的な口腔炎症や口腔細菌叢の変化を介して全身疾患と関連することが知られている。特にPgは代表的な歯周病原細菌であり、歯周炎と認知機能低下との関連も疫学・動物実験の双方から示唆されてきた。例えば従来研究では、Pg由来LPSによる神経炎症や学習・記憶障害、歯周炎患者における認知機能低下などが報告されている。しかし、「口腔の免疫応答が具体的にどの細胞を使って脳まで伝達されるのか」という細胞レベルの経路は十分には解明されていなかった。

著者ら自身も以前、Pgに反応するTh17細胞に注目し、Pgが腸管へ移動するとPeyer板でPg応答性Th17細胞が誘導され、その細胞が全身を移動して再び口腔へ到達するというgut-mouth axisを報告している。一方、IL-17AはTh17細胞だけでなくγδ T細胞からも産生される。中枢神経系にはIL-17受容体が発現しており、ニューロン、グリア、脳血管内皮などがIL-17Aに応答し得ることも知られている。

そこで今回の研究では、「歯周炎によって誘導されたIL-17A産生免疫細胞が口腔から脳へ移動し、認知機能障害を引き起こすのではないか」というoral-brain axisの実体を検証した。

Abstract

歯周炎は、口腔内の病原性共生菌である Porphyromonas gingivalis（Pg） によって引き起こされ、口腔と全身臓器との相互作用を介して、認知機能障害を含む進行性の全身疾患につながる。しかし、歯周炎の進行過程における**口腔―脳軸（oral-brain axis）**の背景にある行動学的および免疫学的メカニズムは、いまだ明らかになっていない。本研究では、Pgによって誘導された歯周炎が、マウスにおいて不安様行動および進行性の認知機能障害を引き起こすことを見いだした。Pg誘導性歯周炎によって口腔内にインターロイキン（IL）-17A産生T細胞が蓄積する一方、増加したVγ4⁺ γδ T細胞は、CCL20/CCR6経路を介して、所属頸部リンパ節を経由して脳へ移動した。さらに、抗IL-17A抗体、抗CCL20抗体、または抗TCRγδ抗体による治療はいずれも、不安様行動と認知機能障害の両方を改善し、脳内で増加していたIL-17A受容体の発現を抑制した。以上の結果から、本研究は、Pg誘導性歯周炎と認知機能障害を結びつける口腔―脳軸において、IL-17Aがこれまで知られていた役割を超えた機能を担うことを明らかにした。

Results

本研究では、Porphyromonas gingivalis（Pg）によって誘導した歯周炎マウスにおいて、不安様行動と時間依存的に進行する認知機能障害が認められた。免疫学的解析では、歯周炎の進行に伴って口腔内にIL-17A産生T細胞が蓄積し、とくにVγ4⁺ γδ T細胞が増加していた。このVγ4⁺ γδ T細胞は口腔局所にとどまらず、所属頸部リンパ節を経由して脳へ移動することが示された。さらに、その移動にはケモカインCCL20とその受容体CCR6からなるCCL20/CCR6経路が関与していた。

この免疫細胞移動と行動異常との因果関係を検証するため、著者らは複数の阻害実験を行った。抗IL-17A抗体を投与してIL-17Aの作用を抑制すると、Pg誘導性歯周炎に伴う不安様行動および認知機能障害が改善した。同様に、抗CCL20抗体によってCCL20依存的な細胞移動を阻害した場合にも行動異常が軽減した。また、抗TCRγδ抗体によってγδ T細胞を標的化した場合にも、認知機能障害と不安様行動の改善が認められた。これらの結果は、単に歯周炎に伴ってIL-17Aが増加するだけでなく、IL-17A産生γδ T細胞そのものが病態形成に機能的に関与していることを示している。

さらに、Pg誘導性歯周炎マウスの脳ではIL-17A受容体の発現が増加していたが、抗IL-17A抗体、抗CCL20抗体、抗TCRγδ抗体のいずれの処置によっても、この増加は抑制された。以上から、Pgによる歯周炎では、口腔で増加したIL-17A産生Vγ4⁺ γδ T細胞がCCL20/CCR6経路を介して頸部リンパ節から脳へ移動し、脳内IL-17Aシグナルを増強することで、不安様行動および認知機能障害を引き起こすという「口腔―脳軸」が形成されることが示された。

Discussion

本研究は、Porphyromonas gingivalis（Pg）による歯周炎が認知機能障害を引き起こす過程において、IL-17A産生γδ T細胞を介した新たな「口腔―脳軸」が重要な役割を果たすことを示した。これまで歯周炎と認知機能低下との関連は知られていたものの、口腔局所の炎症がどのような免疫学的経路を通じて脳機能に影響するのかは十分に解明されていなかった。本研究では、歯周炎によって口腔内で増加したVγ4⁺ γδ T細胞が、所属頸部リンパ節を経由し、CCL20/CCR6経路に依存して脳へ移動することが示された。このことから、歯周炎の影響は炎症性サイトカインが全身を循環して間接的に脳へ作用するだけではなく、特定の免疫細胞自身が口腔から脳へ移動することによって伝達される可能性が示唆された。

さらに、抗IL-17A抗体によるIL-17Aの中和、抗CCL20抗体による細胞遊走の阻害、抗TCRγδ抗体によるγδ T細胞の標的化のいずれによっても、不安様行動および認知機能障害が改善した。この結果は、IL-17A産生γδ T細胞が単なる歯周炎の随伴現象ではなく、神経行動異常を引き起こす因果的な因子であることを支持する。また、歯周炎マウスでは脳内のIL-17A受容体発現も増加していたことから、脳側でもIL-17Aに対する応答性が亢進し、炎症シグナルが増幅されている可能性が考えられる。

IL-17Aは歯周組織における宿主防御や炎症反応に重要であり、γδ T細胞も迅速なIL-17A産生を担う。一方、本研究はその作用が口腔局所にとどまらず、脳機能の変化にまで及ぶことを示しており、IL-17Aの新たな病態生理学的役割を提示した点に意義がある。以上より、Pg誘導性歯周炎では、IL-17A産生Vγ4⁺ γδ T細胞のCCL20/CCR6依存的な脳への移動が、口腔炎症と認知機能障害を結ぶ主要なメカニズムの一つであると考えられる。この経路は、将来的に歯周炎に関連する神経・認知障害を予防または治療するための新たな標的となる可能性がある。

IL-17Aの中枢神経系機能の既存研究と本研究の意義

この論文の意義は、IL-17Aが中枢神経系機能を調節するという既存の概念を、口腔炎症と認知機能障害を結ぶ具体的な免疫細胞移動経路へ拡張した点にある。

従来、IL-17Aは中枢神経系では主に炎症性サイトカインとして理解されてきた一方、近年は生理的な脳機能にも関与することが示されている。たとえば髄膜に常在するγδ T細胞由来IL-17は、グリア細胞からのBDNF産生や海馬シナプス可塑性を介して短期記憶を支えることが報告されている。また、髄膜γδ T細胞由来IL-17Aが皮質ニューロンに作用し、不安様行動を調節することも示されている。つまりIL-17Aは、単純な「神経炎症性サイトカイン」ではなく、濃度、産生細胞、局在、標的細胞によって生理作用にも病理作用にも転じる分子と考えられるようになっている。(PubMed Central (PMC))

この背景に対し、本論文は歯周炎という末梢の慢性炎症がIL-17A系を介して中枢神経機能へ波及する仕組みを示した点で重要である。Pg誘導性歯周炎では口腔内のIL-17A産生T細胞が増加し、とくにVγ4⁺ γδ T細胞が所属頸部リンパ節を経由して、CCL20/CCR6依存的に脳へ移動することが示された。さらに、抗IL-17A抗体、抗CCL20抗体、抗TCRγδ抗体のいずれでも不安様行動と認知機能障害が改善したため、IL-17A上昇が単なる炎症マーカーではなく、病態形成に機能的に関与することが支持される。(Unbound Medicine)

特に大きな意義は、IL-17Aの「産生源」と「移動経路」を具体化したことにある。従来の神経炎症研究では、血中IL-17Aの増加、BBB障害、ミクログリア活性化などが中心に議論されることが多かった。これに対し本論文は、「口腔で誘導された特定のγδ T細胞が脳側へ移動する」という細胞レベルの経路を提示した。これは、腸由来γδ T細胞が髄膜へ移動してストレス応答や抑うつ様行動に関与するという近年の知見とも整合し、末梢組織―免疫細胞―脳という共通の神経免疫ネットワークの存在をさらに支持する。(Nature)

また、本研究はIL-17Aの作用を「CNS内で産生されるIL-17A」だけで考えるのではなく、末梢臓器で誘導されたIL-17A産生細胞が中枢へ流入すること自体が脳機能を変えるという視点を強めた。これはoral-brain axisを免疫細胞トラフィッキングとして捉える概念であり、gut-brain axis研究との接続という点でも価値がある。

さらに、Pg歯周炎マウスでは脳内IL-17A受容体発現も増加し、各種抗体処置でその増加が抑制された。この結果から、病態では単にIL-17A産生細胞が増えるだけでなく、脳側のIL-17A応答性も変化している可能性が示唆される。IL-17受容体はニューロン、グリア、脳血管内皮など複数の中枢神経系細胞に発現し得るため、今後はどの細胞が最終的な認知障害を担うのかが重要な課題となる。(スプリンガーリンク)

したがってIL-17A研究全体の中で見ると、この論文は、「IL-17Aは脳内で何をするか」という研究から、「どこでIL-17A産生細胞が生じ、どう脳へ到達し、行動を変えるか」という臓器間神経免疫研究へ焦点を広げた研究と位置づけられる。

この論文の最大の意義は、
歯周炎 → Vγ4⁺ γδ T細胞 → CCL20/CCR6依存的脳移行 → IL-17Aシグナル → 認知・情動機能障害
という一連の経路を提示し、IL-17Aを口腔炎症と中枢神経機能を結ぶメッセンジャーとして位置づけた点にある。