Nature, 2025年
Nature Vol. 641、2025年5月8日掲載のArticle オンライン公開日：2025年4月9日
DOI: 10.1038/s41586-025-08807-4
ストレスによるうつ病発症を「脳内オートファジー」から読み解く：外側手綱核が担う神経恒常性の破綻と新規抗うつ戦略
Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onsetストレスは神経細胞オートファジーを動的に調節し、うつ病発症を制御する
Liang Yang et al. Department of Psychiatry of Sir Run Run Shaw Hospital and School of Brain Science and Brain Medicine, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 精神科、および浙江大学医学院 脳科学・脳医学部（中国、杭州）
Abstract
Chronic stress remodels brain homeostasis, in which persistent change leads to depressive disorders1. As a key modulator of brain homeostasis2, it remains elusive whether and how brain autophagy is engaged in stress dynamics. Here we discover that acute stress activates, whereas chronic stress suppresses, autophagy mainly in the lateral habenula (LHb). Systemic administration of distinct antidepressant drugs similarly restores autophagy function in the LHb, suggesting LHb autophagy as a common antidepressant target. Genetic ablation of LHb neuronal autophagy promotes stress susceptibility, whereas enhancing LHb autophagy exerts rapid antidepressant-like effects. LHb autophagy controls neuronal excitability, synaptic transmission and plasticity by means of on-demand degradation of glutamate receptors. Collectively, this study shows a causal role of LHb autophagy in maintaining emotional homeostasis against stress. Disrupted LHb autophagy is implicated in the maladaptation to chronic stress, and its reversal by autophagy enhancers provides a new antidepressant strategy.
Summary
慢性ストレスは脳の恒常性を再構築し、その持続的な変化はうつ病性障害につながる。脳の恒常性を調節する重要な因子として、脳内オートファジーがストレスの動的変化に関与しているのか、またどのように関与しているのかは、これまで不明であった。本研究では、急性ストレスがオートファジーを活性化する一方で、慢性ストレスは主に外側手綱核（LHb）においてオートファジーを抑制することを見いだした。異なる抗うつ薬を全身投与すると、いずれもLHbにおけるオートファジー機能が同様に回復したことから、LHbオートファジーは共通の抗うつ標的であることが示唆される。LHb神経細胞のオートファジーを遺伝的に除去すると、ストレスへの脆弱性が高まった。一方で、LHbオートファジーを増強すると、迅速な抗うつ様効果が認められた。LHbオートファジーは、必要に応じてグルタミン酸受容体を分解することにより、神経細胞の興奮性、シナプス伝達、シナプス可塑性を制御している。本研究は、ストレスに対する情動恒常性を維持するうえで、LHbオートファジーが因果的役割を果たすことを示している。LHbオートファジーの破綻は、慢性ストレスへの不適応に関与しており、オートファジー増強薬によってこれを回復させることは、新たな抗うつ戦略を提供するものである。
Results
本研究の結果、ストレスは外側手綱核（LHb）の神経細胞オートファジーを時間依存的かつ双方向に制御することが示された。まず、抗うつ薬であるパロキセチンとケタミンを慢性拘束ストレス（CRS）マウスに投与すると、9つのストレス関連脳領域のうち主にLHbでのみオートファジーが促進された。具体的には、オートファジーで分解されるp62が低下し、オートファゴソーム形成に関与するBeclin-1が上昇した。
次に、CRSマウスのRNA-seq解析により、LHbでマクロオートファジー関連遺伝子が最も強く低下していることが分かった。また、強制水泳試験（FST）の無動時間とLHbのBecn1およびLC3発現量には負の相関があり、LHbオートファジー低下とうつ様状態が直接関連することが示された。さらに、拘束ストレス、社会的敗北ストレス、フットショックストレスのいずれにおいても、急性ストレスではLHbオートファジーが活性化し、慢性ストレスでは抑制された。
分子機構として、急性ストレスではp-AMPKが上昇し、mTOR経路は変化しなかった。一方、慢性ストレスではp-mTORとp-S6Kが上昇し、p-AMPKは変化しなかった。AMPK-ULK1阻害薬SBIをLHbに投与すると急性ストレス誘導性オートファジーが阻害されたことから、急性ストレス時のオートファジー開始にはAMPK活性化が必要であると考えられた。
機能的には、mTOR阻害薬ラパマイシンはCRSマウスのうつ様行動を改善し、LHbでオートファジーを促進した。しかしLHbでAtg7をノックダウンすると、この抗うつ様効果は消失した。また、LHb特異的Atg7欠損マウスでは、パロキセチンやケタミンの抗うつ様効果も減弱または消失した。さらに、Beclin-1アゴニストであるtBPをLHbに局所投与すると、CRSや慢性社会的敗北ストレスによるうつ様行動が30分以内に改善し、その効果は少なくとも7日間持続した。
電気生理学的解析では、tBPはCRSマウスLHb神経細胞のバースト発火と自発発火を低下させ、興奮性シナプス伝達を選択的に抑制した。CRSでは膜表面のグルタミン酸受容体GluA1、GluA2、GluN1が増加したが、tBP投与によりこれらは急速に減少した。一方、GABAA受容体には変化がなかった。エンドサイトーシス阻害薬Dyngo-4aやGluA2内在化阻害薬TAT–GluA23Yを併用するとtBPの神経抑制作用および抗うつ様効果は消失した。
最後に、ストレスを受けていないマウスのLHbでAtg7を欠損させると、FST、SPT、SITでうつ様行動が誘導され、LHb神経細胞はストレス刺激に対して約2倍大きなカルシウム応答を示した。これらの結果から、LHbオートファジーは過剰なグルタミン酸受容体を分解して神経過活動を抑え、慢性ストレスによるうつ病様状態の発症を防ぐ重要な機構であると結論づけられる。
Discussion
本論文の議論では、ストレスによるうつ病発症を、外側手綱核（LHb）における神経細胞オートファジーの動的変化として説明している。著者らは、ハンス・セリエのストレス理論である「警告反応期・抵抗期・疲弊期」の3段階に対応させ、LHbオートファジーがストレス適応の細胞基盤として働くと提案している。
急性ストレス直後には、LHbでAMPKリン酸化が起こり、オートファジーが急速に活性化される。これはストレスに対する初期防御反応であり、神経細胞が過剰な興奮性入力に対応するための「警告反応期」と考えられる。ストレスが続くと、LHbへの興奮性入力は徐々に増強するが、この段階ではオートファジーが過剰なグルタミン酸受容体を分解し、シナプス強度と神経活動を抑えることで恒常性を維持しようとする。これが「抵抗期」に相当する。
しかし、慢性ストレスが長く続くと、mTORシグナルが過剰に活性化され、LHbオートファジーが抑制される。その結果、GluA1、GluA2、GluN1などのグルタミン酸受容体が十分に分解されず、シナプス膜上に蓄積する。これによりLHb神経細胞は過活動状態となり、うつ様行動が誘導される。この状態が「疲弊期」にあたる。つまり本研究は、慢性ストレスによるLHbオートファジーの破綻が、神経過活動とうつ病様状態を引き起こすという因果関係を示した点に大きな意義がある。
また、著者らは脳内オートファジーが常に一様に働くのではなく、過活動状態にある神経細胞で必要に応じて活性化される「オンデマンド型」の仕組みであると考察している。実際、tBPによるオートファジー増強は、CRSで過活動化したLHb神経細胞の興奮性シナプス伝達を速やかに抑えたが、比較的活動性の低い神経細胞では効果が弱かった。このことは、オートファジー増強薬が過剰活動を示す病的神経回路を選択的に正常化できる可能性を示している。
さらに、既存の抗うつ薬の作用機序についても新しい解釈を与えている。パロキセチン、ケタミン、ラパマイシンはいずれもLHbオートファジーを回復させ、その抗うつ様効果にはAtg7依存的なオートファジーが必要であった。したがって、LHbオートファジーは異なる種類の抗うつ薬に共通する下流標的である可能性がある。特に、SSRIの効果発現に時間がかかる理由は、LHbオートファジーの回復が遅れて起こるためかもしれない。一方、ケタミンの持続的な抗うつ効果は、投与後少なくとも24時間続くLHbオートファジーの上昇と関係している可能性がある。
最後に、本研究は治療応用の観点から、AMPKとmTORをストレス段階に応じた治療標的として提示している。AMPK活性化はストレス初期の予防的介入に、mTOR抑制やBeclin-1活性化によるオートファジー増強は、うつ病発症後の治療に有用である可能性がある。特にtBPのようなオートファジー増強は、即効性・持続性・予防効果を併せ持つ新しい抗うつ戦略として期待される。
