Sci Adv. 2023 Nov 24;9(47):eadk1098. doi: 10.1126/sciadv.adk1098. Epub 2023 Nov 24.
Patient-derived exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic MET in advanced gastric cancer (患者由来のエクソソームが進行胃がんにおけるがん原性METの治療標的化を促進する)
Sujin Hyung 1 2, Jihoon Ko 3, You Jeong Heo 4, Steven M Blum 5, Seung Tae Kim 2, Se Hoon Park 2, Joon Oh Park 2, Won Ki Kang 2, Ho Yeong Lim 2, Samuel J Klempner 5, Jeeyun Lee 2
- Precision Medicine Research Institute, Samsung Medical Center, Seoul, Republic of Korea.
- 2Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea.
Abstract
Gastric cancer (GC) with peritoneal metastases and malignant ascites continues to have poor prognosis. Exosomes mediate intercellular communication during cancer progression and promote therapeutic resistance. Here, we report the significance of exosomes derived from malignant ascites (EXOAscites) in cancer progression and use modified exosomes as resources for cancer therapy. EXOAscites from patients with GC stimulated invasiveness and angiogenesis in an ex vivo three-dimensional autologous tumor spheroid microfluidic system. EXOAscites concentration increased invasiveness, and blockade of their secretion suppressed tumor progression. In MET-amplified GC, EXOAscites contain abundant MET; their selective delivery to tumor cells enhanced angiogenesis and invasiveness. Exosomal MET depletion substantially reduced invasiveness; an additive therapeutic effect was induced when combined with MET and/or VEGFR2 inhibition in a patient-derived MET-amplified GC model. Allogeneic MET-harboring exosome delivery induced invasion and angiogenesis in a MET non-amplified GC model. MET-amplified patient tissues showed higher exosome concentration than their adjacent normal tissues. Manipulating exosome content and production may be a promising complementary strategy against GC.
腹膜転移や悪性腹水を伴う胃癌（GC）は予後不良が続いている。エクソソームは、癌の進行過程で細胞間コミュニケーションを媒介し、治療抵抗性を促進する。本論文では、悪性腹水由来のエクソソーム（EXOAscites）のがん進行における意義と、修飾エクソソームをがん治療のリソースとして利用することについて報告する。GC患者由来のEXOAscitesは、ex vivo三次元自己腫瘍スフェロイドマイクロ流体システムにおいて浸潤性と血管新生を刺激した。EXOAscitesの濃度は浸潤性を増加させ、その分泌を阻害することにより腫瘍の進行が抑制された。METが増幅されたGCでは、EXOAscitesは豊富なMETを含んでおり、腫瘍細胞に選択的に送達されることで血管新生と浸潤が促進された。エクソソームMET枯渇は浸潤性を実質的に減少させた；患者由来のMET増幅GCモデルにおいて、MET阻害および／またはVEGFR2阻害と組み合わせると、相加的な治療効果が誘発された。MET非増幅GCモデルにおいて、同種MET阻害エクソソーム送達は浸潤と血管新生を誘導した。MET増幅患者組織は隣接する正常組織よりも高いエクソソーム濃度を示した。エクソソームの含量と産生を操作することは、GCに対する有望な補完的戦略となりうる。
エクソソーム（Exosome）とは、細胞から放出される直径が約30～150ナノメートル（ナノメートルは10億分の1メートル）の微粒子で、ウイルスほどの大きさである。細胞膜由来の脂質やタンパク質で覆われており、内部には核酸やタンパク質などの細胞内の物質が含まれている。
概要
進行胃がん（GC）は腹膜転移や悪性腹水を伴うことが多く、その予後は非常に悪いものである。本研究では、悪性腹水から得られたエクソソーム（EXOAscites）が腫瘍進行に与える影響を調査し、その結果、EXOAscitesが腫瘍細胞の浸潤性と血管新生を促進することが明らかになった。特にMET遺伝子を増幅している胃がん患者のモデルで、この影響が顕著に見られた。さらに、エクソソームの分泌を抑制することで腫瘍進行を阻害できることが示され、新しい治療アプローチとしての可能性が示唆された。
背景
胃がんは世界中で多く見られるがんの一つであり、特に腹膜転移を伴う場合の生存期間は6ヶ月未満となることが多い。MET遺伝子の増幅は、胃がんや他のがんにおいて腫瘍の成長や進行に大きな影響を与えることが知られている。胃がん患者の5%がMET増幅を示し、この遺伝子変異は腫瘍の浸潤や転移を促進するものである。エクソソームは、がん細胞が放出する小さな膜で囲まれた小胞であり、他の細胞に分子を運搬することでがんの進行や薬剤抵抗性に寄与するものである。
方法
- 患者サンプルの収集とエクソソームの分離
悪性腹水を持つ進行胃がん患者22名から腹水を収集し、超遠心分離法でエクソソームを分離した。各患者のエクソソーム濃度は39.6×10⁷～2600×10⁷粒子/mlであった。これらのエクソソームはナノ粒子追跡解析（NTA）、透過型電子顕微鏡（TEM）、ウェスタンブロット、共焦点顕微鏡などを用いて評価された。 - エクソソームの浸潤促進作用の確認
患者由来のエクソソームががん細胞にどのような影響を与えるかを評価するため、3D微小流体チップシステムを使用して腫瘍モデルを作成し、浸潤性と血管新生の変化を観察した。エクソソーム分泌阻害剤（gw4869）を用いることで、エクソソームの分泌が抑制された際の腫瘍進行への影響も評価された。 - 異なる治療薬との併用効果
MET阻害剤（savolitinib）や血管新生阻害剤（ramucirumab）とエクソソーム抑制を組み合わせた治療効果を評価した。
考察
悪性腹水由来のエクソソームは進行胃がんの腫瘍進行に大きく寄与し、特にMET遺伝子を持つエクソソームは顕著な役割を果たしていることが明らかになった。エクソソームの分泌や内容物を標的とすることで、腫瘍進行を抑制できる可能性があり、新しい治療戦略としてのエクソソーム標的治療の可能性が示される。
本日は、医学類のTさんが自己紹介してくださいました。論文紹介は、スタッフMが行いました。
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