Journal Club (December 6, 2021)

Nature Immunology volume 21, pages1421–1429 (2020) Article
Published: 14 September 2020

Meningeal γδ T cells regulate anxiety-like behavior via IL-17a signaling in neurons (髄膜のγδT細胞が神経細胞のIL-17aシグナルを介して不安様行動を制御する)

Kalil Alves de Lima, Justin Rustenhoven, Sandro Da Mesquita, Morgan Wall, Andrea Francesca Salvador, Igor Smirnov, Guilherme Martelossi Cebinelli, Tornike Mamuladze, Wendy Baker, Zach Papadopoulos, Maria Beatriz Lopes, William Sam Cao, Xinmin Simon Xie, Jasmin Herz & Jonathan Kipnis

Nature Immunology は、あらゆる免疫学研究領域においてきわめて重要な研究成果をまとめたジャーナル誌で、100 を超える免疫学の原著論文ジャーナル誌のなかでナンバーワンにランクされています。最先端の研究論文に加え、専門家の執筆によるニュース概説(News and Views)、解説(Commentary)、展望(Perspective)、総説(Review)、それに本誌およびその他の関連ジャーナル誌に掲載された研究論文を考察した記事もあります。

Nature Immunology の対象範囲は幅広く、免疫学のあらゆる領域を網羅しています。具体的には、先天免疫と炎症、発生、免疫受容体、シグナル伝達とアポトーシス、抗原提示、免疫系遺伝子の調節と組換え、細胞性免疫と全身性免疫、ワクチン、免疫寛容、自己免疫と腫瘍免疫学、微生物免疫病理学、移植などが含まれます。本誌は、免疫系の作用に関して基盤的知見をもたらす研究論文を掲載することにより、最も重要かつ影響力のある研究成果を広範な読者層に提供します。https://www.natureasia.com/ja-jp/niより抜粋。

Abstract

インターロイキン(IL)-17aは、脊椎動物の免疫系の進化の過程で高度に保存されており、感染症や自己免疫の系で広く研究されている。IL-17aは、自閉症の実験モデルにおける行動の変化や、線虫の凝集行動を促進することが示唆されている。本研究では、髄膜γδ17T細胞の細胞学的・分子学的特徴を明らかにすることで、中枢神経系に最も近い箇所の、恒常的なIL-17aの供給源を明らかにした。髄膜γδT細胞は、ケモカイン受容体CXCR6を高発現しており、生後まもなく髄膜に分布する。これらの細胞によるIL-17aの生理的な放出は、マウスの不安様行動と相関しており、T細胞受容体の関与と共生生物由来のシグナルに部分的に依存していた。IL-17a受容体は、定常状態では大脳皮質のグルタミン酸作動性ニューロンに発現しており、この遺伝子を欠損させると、マウスの不安様行動が減少した。我々の発見は、髄膜γδ17T細胞によるIL-17a産生が、この保存された抗病原体分子と脊椎動物の生存行動特性との間の進化的な架け橋となることを示唆している。

Main

感染性の病原体は、哺乳類の進化において最も強い選択力を持つものの一つであり、時間をかけて耐性遺伝子を出現させ、広めていく。このような病原体に対する宿主の炎症反応は、主にサイトカインによって調整される。サイトカインは、エネルギー資源を感染源との戦いに振り向けたり、病原体への曝露による死を避けるために宿主の行動を変えたりするように進化してきたと考えられる。近年、健康なマウスの髄膜には多様な免疫細胞が存在し、中枢神経系(CNS)とその境界領域の免疫監視に理想的な位置を占めていることが報告されている。また、髄膜の免疫細胞とそのサイトカインが、社会性や空間学習などの脳機能に影響を与えることも明らかになっている。筆者たちは、脳機能に影響を及ぼす可能性のある髄膜免疫細胞を特定し、探索することを試みました。その結果、硬膜に存在するγδ17 T細胞(dural-associated γδ17 T cells)由来のインターロイキン17a(IL-17a)が、ニューロンのIL-17Raシグナルを介してマウスの不安様行動を制御する分子メカニズムを明らかにした。今回の発見は、髄膜と脳の境界領域における神経免疫学的な相互作用についての新たな知見を提供するとともに、精神神経疾患の新たな治療法の研究を支援するものである。

https://www.nature.com/articles/s41590-020-0776-4/figures/1

a, Mass cytometry analysis of immune cells isolated from steady-state meninges of naive animals. Meningeal T cells (CD3+Thy1.2+) were clustered as CD4+, CD8+ or double negative (DN). t-SNE, t-distributed stochastic neighbor embedding. b, Expression of T cell markers in meningeal γδ T cells, CD4+ and CD8+ αβ T cells analyzed by mass cytometry (n = 8 pooled mice; each dot represents one cell). Statistical significance was determined by Wilcoxon rank-sum test with Benjamini–Hochberg post-hoc adjustments. Data represent one single experiment. NS, not significant. c, Left: expression of IL-17a, IFN-γ and IL-22 in meningeal γδ T cells, conventional αβ T cells (TCR β+NK1.1neg) and natural killer (NK) T lymphocytes (TCR β+NK1.1+) by flow cytometric analysis. Right: contribution of each isolated population to total IL-17a, IFN-γ and IL-22 expression in steady-state meninges using backgating analysis. d, Meningeal whole mounts stained for CD3 (red) and CD31 (blue), showing the presence of γδ T cells (CD3+TCR δ (ZsGreen)+ cells; in yellow). SSS, superior sagittal sinus; TS, transverse sinus. Scale bars, 200 μm (left) and 100 μm (right). Images are representative of three independent experiments with similar results (n = 3 in each experiment). e, Absolute numbers of meningeal γδ T cells isolated from postnatal animals at P1, P3 and P7 and adults (8 weeks old) analyzed by flow cytometry (n = 10 (P1); n = 7 (P3); n = 5 (P7); n = 5 (adult)). Statistical significance was determined by one-way ANOVA followed by Tukey’s multiple comparisons test. f, Left: Ki67 expression in the meningeal γδ T cells depicted in e. Right: percentage of proliferating Ki67hi γδ T cells isolated from postnatal mice. Statistical significance was determined by one-way ANOVA followed by Bonferroni’s multiple comparisons test. Data were pooled from two independent experiments with similar results. Data are shown as means ± s.e.m. and each data point represents an individual mouse.

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