Cell Reports Volume 35, Issue 2, 13 April 2021, 108971
Shogo Yoshihara 1, Xuguang Jiang 1, Momo Morikawa 2, Tadayuki Ogawa 1, Sotaro Ichinose 1, Hirooki Yabe 3, Akiyoshi Kakita 4, Manabu Toyoshima 5, Yasuto Kunii 3, Takeo Yoshikawa 5, Yosuke Tanaka 1, Nobutaka Hirokawa 6
- 1Department of Cell Biology and Anatomy, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Hongo, Tokyo 113-0033, Japan.
- 2Department of Cell Biology and Anatomy, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Hongo, Tokyo 113-0033, Japan; Laboratory for Molecular Psychiatry, RIKEN Center for Brain Science, Saitama 351-0198, Japan.
- 3Departments of Neuropsychiatry and Psychiatry, School of Medicine, Fukushima Medical University, Fukushima 960-1295, Japan.
- 4Department of Pathology, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata 951-8585, Japan.
- 5Laboratory for Molecular Psychiatry, RIKEN Center for Brain Science, Saitama 351-0198, Japan.
- 6Department of Cell Biology and Anatomy, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Hongo, Tokyo 113-0033, Japan.
Highlights
•KIF3 expression is reduced in brains of patients with schizophrenia
•Betaine ameliorates KIF3-deficient phenotypes
•KIF3 transports CRMP2 that bundles F-actin
•Betaine activates CRMP2 by its decarbonylation
Summary
In schizophrenia (SCZ), neurons in the brain tend to undergo gross morphological changes, but the related molecular mechanism remains largely elusive. Using Kif3b+/− mice as a model with SCZ-like behaviors, we found that a high-betaine diet can significantly alleviate schizophrenic traits related to neuronal morphogenesis and behaviors. According to a deficiency in the transport of collapsin response mediator protein 2 (CRMP2) by the KIF3 motor, we identified a significant reduction in lamellipodial dynamics in developing Kif3b+/− neurons as a cause of neurite hyperbranching. Betaine administration significantly decreases CRMP2 carbonylation, which enhances the F-actin bundling needed for proper lamellipodial dynamics and microtubule exclusion and may thus functionally compensate for KIF3 deficiency. Because the KIF3 expression levels tend to be downregulated in the human prefrontal cortex of the postmortem brains of SCZ patients, this mechanism may partly participate in human SCZ pathogenesis, which we hypothesize could be alleviated by betaine administration.
統合失調症（SCZ）では、脳内のニューロンの形態が大きく変化する傾向があるが、それに関連する分子メカニズムはほとんど解明されていない。我々は、Kif3b+/-マウスをSCZに類似した行動をとるモデルとして使用し、高ベタイン食が神経細胞の形態形成や行動に関連する統合失調症の形質を大幅に軽減することを発見した。KIF3分子モーターによるcollapsin response mediator protein 2 (CRMP2)の輸送の欠損によると、発達中のKif3b+/-神経細胞におけるlamellipodial dynamics*の著しい低下が、神経突起の多分岐の原因であることを突き止めた。ベタインを投与するとCRMP2のカルボニル化が顕著に減少するため、適切な lamellipodial dynamics と微小管排除に必要なF-アクチンの束化が強化され、KIF3の欠損を機能的に補うことができると考えられる。SCZ患者の死後脳のヒト前頭葉皮質では、KIF3の発現レベルが低下する傾向があることから、このメカニズムがヒトSCZの病態に一部関与している可能性があり、ベタイン投与によって緩和される可能性があると考えられた。
＊ラメリポディアは、主に移動運動中の細胞周辺縁にみられる、薄い膜状の構造である。 網目構造をとったアクチンフィラメントを含んでおり、このアクチンフィラメントの動態に依存して、伸長・退縮を繰り返す非常に動的な構造である。(脳科学辞典より抜粋)
Keywords: schizophrenia, betaine, CRMP2, carbonylationactin dynamics, kinesin, neurite branching, KIF3 lamellipodiasocial interaction
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