Cell Volume 184, Issue 15, 22 July 2021, Pages 4048-4063.e32

GABA-receptive microglia selectively sculpt developing inhibitory circuits (GABA受容性ミクログリアが発達中の抑制性回路を選択的に刈り込む)

Emilia Favuzzi 1, Shuhan Huang 1, Giuseppe A Saldi 2, Loïc Binan 3, Leena A Ibrahim 1, Marian Fernández-Otero 1, Yuqing Cao 1, Ayman Zeine 4, Adwoa Sefah 1, Karen Zheng 5, Qing Xu 6, Elizaveta Khlestova 4, Samouil L Farhi 3, Richard Bonneau 7, Sandeep Robert Datta 4, Beth Stevens 8, Gord Fishell 9

1Department of Neurobiology, Blavatnik Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
2Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA 02142, USA
3Department of Biology, New York University, New York, NY 10003, USA
4Klarman Cell Observatory, Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA 02142, USA
5Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA 02142, USA
6New York University Abu Dhabi, Abu Dhabi, UAE
7Center for Computational Biology, Flatiron Institute, New York, NY 10010, USA
8Center for Data Science, New York University, New York, NY 10011, USA
9Boston Children’s Hospital, F.M. Kirby Neurobiology Center, Boston, MA 02115, USA

＊Gordon Fishellは、ハーバード大学医学大学院の教授。

Cellは、1974年創刊の隔週刊のライフサイエンス分野学術雑誌である。2020年のインパクトファクターは41.582である。Nature, Scienceとともに三大科学誌に数えられる。嗅覚受容体の発見、テロメアの機能の解明、iPS細胞をはじめとするノーベル生理学・医学賞の対象となった論文が多数掲載されている。

Highlights
•GABA-receptive microglia interact with inhibitory synapses during development

•Removing GABABRs from microglia alters inhibitory but not excitatory connectivity

•Synapse pruning genes are altered in GABA-receptive microglia lacking GABABRs

•Mice lacking microglial GABAB1Rs exhibit behavioral abnormalities

Abstract

Microglia, the resident immune cells of the brain, have emerged as crucial regulators of synaptic refinement and brain wiring. However, whether the remodeling of distinct synapse types during development is mediated by specialized microglia is unknown. Here, we show that GABA-receptive microglia selectively interact with inhibitory cortical synapses during a critical window of mouse postnatal development. GABA initiates a transcriptional synapse remodeling program within these specialized microglia, which in turn sculpt inhibitory connectivity without impacting excitatory synapses. Ablation of GABA_B receptors within microglia impairs this process and leads to behavioral abnormalities. These findings demonstrate that brain wiring relies on the selective communication between matched neuronal and glial cell types.

脳の常在免疫細胞であるミクログリアは、シナプスの再構築や脳の配線を制御する重要な細胞として注目されている。しかし、脳の発達過程において、異なる種類のシナプスのリモデリングが、特殊化したミクログリアによって媒介されているかどうかは不明である。本研究では、GABA受容体を発現するミクログリアが、マウスの出生後の重要な時期に、抑制性の皮質シナプスと選択的に相互作用することを明らかにした。GABAは、この特殊なミクログリア内でシナプスリモデリングプログラムを開始し、興奮性シナプスに影響を与えることなく、抑制性シナプスの結合を強化する。ミクログリアのGABAB受容体を除去すると、このプロセスが阻害され、行動異常が生じる。これらの結果は、脳の神経結合は、ニューロンとグリア細胞の間の選択的なコミュニケーションに依存していることを示している。

Keywords: cerebral cortex; development; glia-neuron interactions; inhibitory synapses; interneurons; microglia; neurodevelopmental disorders.