Neuron Volume 109, Issue 8, 21 April 2021, Pages 1333-1349.e6
Article
An activity-dependent determinant of synapse elimination in the mammalian brain
Masahiro Yasuda1, Sivapratha Nagappan-Chettiar12, Erin M.Johnson-Venkatesh1, Hisashi Umemori123
- Department of Neurology, F.M. Kirby Neurobiology Center, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
- Program in Neuroscience, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
Received 16 December 2019, Revised 26 January 2021, Accepted 4 March 2021, Available online 25 March 2021. Published: March 25, 2021.
＊梅森久視先生は、ハーバード大学医学部の准教授である。
＊ボストン小児病院（Children’s Hospital Boston）は、マサチューセッツ州ボストンのロングウッド・メディカル・アカデミックエリアにある小児専門病院である。ハーバード・メディカルスクールの関連医療機関のひとつである。
Highlights
• The tyrosine kinase JAK2 acts as an “elimination signal” for synapse refinement
• JAK2 is activated at inactive synapses in response to signals from active synapses
• JAK2-STAT1 signaling drives elimination of inactive synaptic connections
• JAK2 regulates synapse refinement at multiple connections in the brain
Keywords
synapse refinementneural activitycompetitionJAK2 kinaseSTAT1inactive synapse eliminationcallosal synapseretinogeniculate synapse
Summary
To establish functional neural circuits in the brain, synaptic connections are refined by neural activity during development, where active connections are maintained and inactive ones are eliminated. However, the molecular signals that regulate synapse refinement remain to be elucidated. When we inactivate a subset of neurons in the mouse cingulate cortex, their callosal connections are eliminated through activity-dependent competition. Using this system, we identify JAK2 tyrosine kinase as a key regulator of inactive synapse elimination. We show that JAK2 is necessary and sufficient for elimination of inactive connections; JAK2 is activated at inactive synapses in response to signals from other active synapses; STAT1, a substrate of JAK2, mediates inactive synapse elimination; JAK2 signaling is critical for physiological refinement of synapses during normal development; and JAK2 regulates synapse refinement in multiple brain regions. We propose that JAK2 is an activity-dependent switch that serves as a determinant of inactive synapse elimination.
脳内に機能的な神経回路を確立するために、シナプス接続は発達中の神経活動によって洗練され、アクティブな接続が維持され、非アクティブな接続が排除される。しかし、シナプスの洗練を調節する分子信号は解明されていないままである。マウス大脳皮質のニューロンのサブセットを不活性化すると、それらの脳梁の神経結合は、活動に依存する競争によって除去される。このシステムを使用して、JAK2チロシンキナーゼを不活性シナプス除去の重要な調節因子として同定した。非アクティブな接続を排除するには、JAK2が必要かつ十分であることを示す。 JAK2は、他のアクティブなシナプスからの信号に応答して、非アクティブなシナプスでアクティブになる。 JAK2の基質であるSTAT1は、不活性なシナプス除去を仲介する。 JAK2シグナル伝達は、正常な発達中のシナプスの生理学的なシナプス再編成に重要であり、JAK2は複数の脳領域におけるシナプスの再編成を調節する。 筆者らは、JAK2は不活性なシナプス除去の決定要因として機能する活動依存性スイッチであることを提案する。
＊STAT1活性化→炎症に関わる遺伝子発現→ミクログリアをリクルートする？同時に細胞骨格の再編成が起きる。
＊punishment signalはIL-6かもしれない。gp130に結合、活性化→JAK2活性化
＊JAK2がlocal substrateを活性化してシナプスタグとして働かせる？
