NEURODEVELOPMENT
Inflammation stresses out brain development
炎症が脳の発達にストレスを与える
Nature Neuroscience volume 24, pages155–157(2021)
Article
Published: 23 December 2020
Maternal immune activation in mice disrupts proteostasis in the fetal brain
マウスの母体免疫活性化は胎児脳のプロテオスタシス(タンパク恒常性)を破壊する
Brian T. Kalish, Eunha Kim, Benjamin Finander, Erin E. Duffy, Hyunju Kim, Casey K. Gilman, Yeong Shin Yim, Lilin Tong, Randal J. Kaufman, Eric C. Griffith, Gloria B. Choi, Michael E. Greenberg & Jun R. Huh
Nature Neuroscience volume 24, pages204–213(2021
Abstract
Maternal infection and inflammation during pregnancy are associated with neurodevelopmental disorders in offspring, but little is understood about the molecular mechanisms underlying this epidemiologic phenomenon. Here, we leveraged single-cell RNA sequencing to profile transcriptional changes in the mouse fetal brain in response to maternal immune activation (MIA) and identified perturbations in cellular pathways associated with mRNA translation, ribosome biogenesis and stress signaling. We found that MIA activates the integrated stress response (ISR) in male, but not female, MIA offspring in an interleukin-17a-dependent manner, which reduced global mRNA translation and altered nascent proteome synthesis. Moreover, blockade of ISR activation prevented the behavioral abnormalities as well as increased cortical neural activity in MIA male offspring. Our data suggest that sex-specific activation of the ISR leads to maternal inflammation-associated neurodevelopmental disorders.
妊娠中の母体感染や炎症は、仔の神経発達障害の原因となりうるが、この疫学的現象の基礎となる分子機構はほとんど理解されていない。筆者らは、母体免疫活性化（MIA）に対するマウス胎仔の脳内の転写変化をプロファイルするためにシングルセルRNAシーケンスで調査し、mRNAの翻訳、リボソームの生合成とストレスシグナル伝達に関連する細胞内パスウェイを同定した。その結果、母体免疫活性化は、インターロイキン-17a依存的な方法で、雌ではなく雄の母体免疫活性化子孫において統合ストレス応答（ISR）を活性化し、グローバルなmRNA翻訳を減少させ、初期プロテオーム合成を変化させることを発見した。さらに、ISRの活性化を阻害することで、MIAのオスの子孫の行動異常や皮質神経活動の亢進を抑制することができた。これらのデータは、ISRの性特異的な活性化が母体の炎症関連神経発達障害につながることを示唆している。
