本日は医学類の実習の後、ラボセミナーを行いました。武井が髄膜リンパとミクログリアの論文を紹介し、研究室に新しく参加した医療科学類3年生が自己紹介を行いました。
Cell. 2025 May 15;188(10):2705-2719.e23. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.022. Epub 2025 Mar 21.
Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology (髄膜リンパ系－ミクログリア軸はシナプスの生理を制御する)
Kyungdeok Kim 1, Daviti Abramishvili 2, Siling Du 2, Zachary Papadopoulos 3, Jay Cao 2, Jasmin Herz 2, Igor Smirnov 2, Jean-Leon Thomas 4, Marco Colonna 5, Jonathan Kipnis 6
Brain Immunology and Glia (BIG) Center, Washington University in St Louis, St Louis, MO, USA
Abstract
髄膜リンパ系は脳脊髄液の排出経路として機能し、その障害は様々な神経変性疾患と関連している。本研究では、髄膜リンパ系の長期的な機能障害が大脳皮質の興奮性／抑制性（E/I）シナプス入力のバランスを変化させ、記憶課題における障害を引き起こすことを示した。このシナプスおよび行動の変化はミクログリアによって媒介され、インターロイキン6（IL-6）の発現上昇が関与する。老齢マウスにおける髄膜リンパ機能の回復は、加齢に関連するシナプスおよび行動異常を改善した。これらの知見は、髄膜リンパ系の障害がIL-6を介して皮質回路に悪影響を与えることを示し、加齢に伴う認知機能低下の治療標的を示唆する。
左側（Homeostatic meningeal lymphatics：正常な髄膜リンパ機能）
meningeal lymphatics（髄膜リンパ管）：脳から老廃物（CNS-wastes）を排出し、**deep cervical lymph nodes（深頸リンパ節）**に輸送。
microglia（ミクログリア）：静止状態で、炎症性サイトカインを放出していない。
神経活動：抑制性シナプス電流（IPSC）が正常に存在し、興奮性シナプス電流（EPSC）とバランスが取れている。
機能的帰結：記憶機能（Intact memory）が保たれている。
右側（Dysfunctional meningeal lymphatics：障害された髄膜リンパ機能）
リンパ排出不全により、CNS内に老廃物（赤い点）が蓄積。
それに反応してミクログリアが活性化し、IL-6（炎症性サイトカイン）を放出。
IL-6の作用により抑制性シナプス（IPSC）が低下し、相対的に興奮性（EPSC）が優位となる（E/Iバランスの崩壊）。
機能的帰結：記憶障害（Memory impairment）が発生。
この図は、髄膜リンパ機能の破綻がミクログリア活性化とIL-6産生を介して、神経回路の抑制性制御を損ない、認知機能障害を引き起こすという本研究のメカニズムを非常に明確に表現しています。特にIL-6による抑制性入力（IPSC）の低下が鍵となる点が強調されています。
Background
髄膜リンパ管は中枢神経系からの老廃物を深頸リンパ節へ排出する役割を担い、その障害はアルツハイマー病、外傷性脳損傷、慢性ストレスなどと関連している。興奮性と抑制性のバランス（E/Iバランス）の崩壊は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病などに共通する神経病態である。
Methods
リンパ管機能障害を外科的（dCLN結紮）および遺伝的（VEGF-C/D-trap）に誘導し、行動試験（新規物体認識、水迷路）と電気生理（mIPSC, mEPSC, sIPSC, evoked-IPSC/EPSC）を実施。ミクログリアの除去にはPLX5622やCsf1r-FIREマウスを使用。分子解析にはqPCR、RNA-seq、免疫染色などを用いた。
Results
・dCLN結紮により、mPFCの抑制性入力（mIPSC）頻度が約20%減少し、記憶障害が生じた。
・興奮性シナプス（mEPSC）は変化しなかった。
・ミクログリア除去やIL-6欠損により、この表現型は消失。
・IL-6の過剰がmIPSCの減少を引き起こすが、VEGF-C投与でリンパ機能を回復させると、老齢マウスにおけるmIPSC減少と記憶障害は改善した。
以下は論文中のFigure 1のFigure legend（図注）に基づく詳細な説明です。該当図には複数のサブパネル（Figure 1A～1L）が含まれています。
Figure 1A
頸部リンパ節（dCLN）結紮手術のスキーム図。これにより髄膜リンパ機能を選択的に障害させる。
Figure 1B
結紮4週間後のマウスにおいて、髄膜内へ注入したOva594（蛍光トレーサー）の排出が低下しており、これはリンパ排出障害を示す。
Figure 1C
排出障害の定量データ。sham群と比較してdCLN結紮群ではOva594の排出が有意に低下していた（P < 0.0001）。
Figure 1D
mPFC（前頭前皮質）におけるspontaneous IPSC（sIPSC）の記録例（電流トレース）と周波数解析。dCLN群ではsIPSC周波数が低下していた。
Figure 1E
dCLN結紮により、sIPSC周波数が有意に低下（P = 0.0075）し、振幅は変化なし。
Figure 1F
mPFC錐体細胞におけるmIPSC記録。dCLN群でmIPSC周波数が低下、振幅に変化なし。
Figure 1G
mIPSC周波数の定量データ。shamと比較して有意な低下（P = 0.0007）。
Figure 1H
mEPSC（興奮性ミニ電流）は、周波数・振幅ともにdCLN群とsham群で差はなかった。
Figure 1I
evoked-IPSCとevoked-EPSCの比（E/I比）の解析。dCLN群でE/I比が増加（抑制低下を示す）。
Figure 1J
新規物体認識テスト（NOR）の結果。dCLN群で識別指数が低下（記憶障害）。
Figure 1K
水迷路試験での学習曲線（逃避潜時）。dCLN群で学習が遅延。
Figure 1L
水迷路のプローブ試験（プラットフォーム周辺での時間滞在）。dCLN群で有意に滞在時間が短縮。
この図全体として、dCLN結紮により髄膜リンパ機能が障害され、それがmPFCの抑制性シナプス伝達を低下させ、結果として認知機能（記憶・学習）に悪影響を及ぼすことを示しています。特に、mIPSCの周波数が有意に低下している点が重要です。
ご希望があれば、他の図の説明も承ります。
Discussion
ミクログリアがIL-6を介して抑制性シナプス機能を低下させ、認知機能障害を引き起こすことが明らかとなった。VEGF-Cによるリンパ管の機能回復は、IL-6発現を抑制し、加齢関連の神経変化を逆転させた。S100a8/a9などのDAMPsがIL-6上昇に関与する可能性も示唆された。髄膜リンパ系の障害が皮質のE/IバランスをミクログリアとIL-6を介して変化させるという新たなメカニズムを初めて提示し、加齢に伴う認知機能低下への治療的介入としてリンパ機能の強化を提案している。髄膜リンパ機能の回復を介した老化関連の認知機能障害の改善、ならびにIL-6シグナルの抑制による神経疾患治療の新規ターゲットとなる可能性がある。
