Cell Metab. 2024 Mar 19:S1550-4131(24)00079-2. doi: 10.1016/j.cmet.2024.02.016.

The effects of pregnancy, its progression, and its cessation on human (maternal) biological aging [ヒト（母体）の生物学的老化に及ぼす妊娠、その進行、中止の影響]

Hung Pham ¹, Tara Thompson-Felix ¹, Darina Czamara ², Jerod M Rasmussen ³, Adam Lombroso ¹, Sonja Entringer ⁴, Elisabeth B Binder ², Pathik D Wadhwa ⁵, Claudia Buss ⁴, Kieran J O’Donnell ⁶

Yale Child Study Center, Yale School of Medicine, New Haven, CT, USA; Department of Obstetrics Gynecology and Reproductive Sciences, Yale School of Medicine, New Haven, CT, USA.

妊娠すると、DNAメチル化パターンに数年分の加齢と同様の変化が起こるが、産後数カ月経つと元に戻ることが、マウスとヒトの研究で分かった。変化や回復の程度には個人差があり、妊娠前より「若返った」人もいたという。また母乳育児の人は回復が早く、妊娠前に肥満だった人は回復が遅い傾向があった。(Nature Digest)

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妊娠が母体内にかなりの生理的ストレスを与えることはよく知られている。この観察に基づき、妊娠は、将来の疾患リスクに関連する潜在的なストレス関連脆弱性を明らかにする可能性のある自然な挑戦として機能することが提唱されている。

Poganikら2人は最近、DNAメチル化（DNAm）ベースのエピジェネティッククロックの指標として、妊娠を含む生理的ストレス因子が生物学的老化の加速に関連するという説得力のある証拠を示した。マウスにおいて、著者らは妊娠に伴う生物学的老化の証拠を報告し、妊娠停止後（すなわち産後）にこの効果が部分的に逆転することを示した。また、ヒトにおいても妊娠に伴う生物学的老化が観察され、14人の女性からなるコホートからは、これらの影響が産後に部分的に逆転する可能性が示唆された。

筆者らは、カリフォルニア大学アーバイン校のDevelopment, Health and Disease Research Programの前向き縦断的低リスクヒト妊娠コホートにおいて、Poganikらのこれらの新規知見を再現し、拡張することを試みた。縦断的DNAmデータ（MethylationEPIC v.1.0、Illumina）は、妊娠初期、中期、後期の119人の女性から採取した血液サンプルと、これらの女性のうち68人の出産後約3ヵ月に採取した4回目の血液サンプルから得られた3。これらのデータを用いて、従来の時計よりも技術的なばらつきに頑健な主成分ベースのエピジェネティック時計（PCHorvath1、PCPhenoAge、PCGrimAge）4、GrimAge推定法の更新版（GrimAge2）5、および加齢ペースバイオマーカー（PACE）6を用いて、生物学的加齢の推定値を作成した。

筆者らは、階層的一般化加法モデル7を用いて、妊娠の段階が生物学的老化の加速と関連するかどうか、またこれらの影響が産後に逆転するかどうかを決定した。このモデルでは、母親の年齢、分娩数、人種および民族、学歴、世帯収入、DNAmプロファイリングに関する技術的要因を調整した。

ある種の母親の特性は妊娠によって課される生理的負荷をさらに増大させる可能性があるため8、母親の妊娠前の体格指数（BMI）が生物学的老化の指標と関連しているかどうかを検討した。感度分析では、母親の生物学的老化の測定値の変化が、妊娠中の体重増加や、妊娠中と産後の異なる血液型の割合の変動によって説明できるかどうかを検証した9。

Poganikら2 と一致して、妊娠の段階と生物学的年齢との間に有意な正の関連が認められた（図S1A-S1E）。分娩をゼロとして、妊娠初期（-26.5±2.2週）から妊娠後期（-8.8±1.7週）までの約18週間で、調整された母親の生物学的年齢は2.39歳上昇した。 PCPhenoAgeでは39歳（p＜0.001、95％CI［1.75、3.03］）、PCGrimAgeでは1.19歳（p＜0.001、95％CI［0.93、1.46］）、GrimAge2では2.52歳（p＜0.001、95％CI［2.09、2.95］）、PACEでは0.07単位（p＜0.001、95％CI［0.05、0.08］）であった。また、妊娠後期から産後約3ヵ月までのすべてのエピジェネティックバイオマーカーにおいて、生物学的老化の統計的に有意な「逆転」が観察された。

母親の妊娠前のBMIは生物学的老化の軌跡を変化させた（図S1A-S1Eの下段）。妊娠前のBMI群間差（75パーセンタイル［BMI＝30］対25パーセンタイル［BMI＝23］）は、産後3ヵ月時点で最も顕著であり、高BMI群で生物学的老化が増加した（PCHorvath1：1.00年、p≈0. 024, 95% CI [0.13, 1.87]; PCPhenoAge: 1.42 years, p≈ 0.037, 95% CI [0.09, 2.75]; PCGrimAge: 0.66 years, p≈ 0. 007, 95% CI [0.18, 1.14]; GrimAge2: 1.20年, p < 0.001, 95% CI [0.65, 1.75]; PACE: 0.04単位, p < 0.001, 95% CI [0.02, 0.06]）。2つのエピジェネティックバイオマーカー（GrimAge2とPACE）についても、妊娠前のBMIは妊娠期間中の生物学的老化の増加を予測した。差分分析によると、産後3ヵ月におけるGrimAge2とPACEの推定値における妊娠前のBMI群間差は、妊娠中に観察された差よりも大きかった（データS1参照）。

次に、妊娠期間中の白血球のダイナミックな変化を考慮して、この結果が母親の妊娠期間中の体重増加または細胞タイプの割合の変化によって説明されるかどうかを調べた（図S1F）。母親の妊娠中の体重増加は、生物学的老化の指標を予測しなかった（すべての体重増加β係数はp>0.09）。細胞タイプの調整後、PCHorvath1の指標を除くすべての生物学的老化の指標において、妊娠に伴う生物学的老化の増加と産後の回復が観察された（データS1参照）。細胞の種類で調整すると、妊娠前のBMIと産後3ヵ月における生物学的老化の複数の指標との間に観察された関連は減少したが、完全には説明できなかった（PCPhenoAge、PCGrimAge、GrimAge2、PACEの関連はすべてp＜0.05、図S1G）。最後に、母乳育児と母親の生理（母親の産後の体重減少を含む）との間に確立された関連があることから10、関連するデータを有する女性のサブグループ（n = 60）において、母乳育児が産後3ヵ月の生物学的年齢推定値を予測するかどうかを決定するために、ロバスト標準誤差（関連する共変量で調整）を有する回帰モデルを使用した。完全母乳育児を報告した母親（混合育児または完全ミルク育児と比較）は、妊娠前のBMIとは無関係に、PCGrimAge（-0.94歳、p≒0.024、95％CI［-1.74、-0.13］）およびPACE（-0.05単位、p≒0.032、95％CI［-0.09、-0.004］）年齢推定値が有意に低かった（図S1H）。

エピジェネティックバイオマーカーの拡張パネルを用いた今回の知見は、Poganikら2によって報告された、妊娠の状態および段階が生物学的老化と正の関連があることを示す結果を再現するものである。また、産後の回復効果の証拠も得られた。妊娠状態から非妊娠状態への母体の生物学的年齢の低下の大きさは、妊娠初期から後期への生物学的年齢の上昇の約2〜3倍であり、生物学的老化の顕著な逆転を示している。さらに、妊娠前の母親のBMIと母乳育児が、それぞれ産後の母親の生物学的老化を増加または減少させる可能性のある2つの要因であることを明らかにした。

(1)産後3ヵ月で観察された母親の生物学的老化の逆転が、時間の経過とともに維持されるのかどうか、また、そのような影響が連続した妊娠の間に蓄積されるのかどうか、(2)（母親のBMIではなく）母親の脂肪率をより直接的に測定することが、妊娠に関連した生物学的老化に及ぼす影響について研究する； (3)妊娠に伴う生物学的老化の個人差が、将来の母親の心代謝およびその他の健康転帰を予測するかどうかを検討する；(4)妊娠中の母親の健康への介入が、母親の生物学的老化の軌跡に及ぼす影響を検討する。

結論として、妊娠の状態とその進行が、生物学的老化において、年代的時間（年齢）の経過によって説明されるよりも有意に大きな変化と関連するという我々の主な知見は、妊娠が自然発生的な生理学的ストレス因子として作用する可能性があるという考え方を支持するものである。このことは、この現象の決定因子と結果、および母親とおそらくはその子孫の将来の健康と疾病リスクに対する予後予測効果について、さらなる研究の扉を開くものである。