Brain, Behavior, and Immunity. Volume 108, February 2023, Pages 245-254 Review Article

Innate immune dysfunction and neuroinflammation in autism spectrum disorder (ASD) (自閉スペクトラム症における自然免疫機能障害と神経炎症)

H K Hughes ¹, R J Moreno ¹, P Ashwood ²

• ¹Department of Medical Microbiology and Immunology, UC Davis, CA, USA; The M.I.N.D. Institute, University of California at Davis, CA, USA.
• ²Department of Medical Microbiology and Immunology, UC Davis, CA, USA; The M.I.N.D. Institute, University of California at Davis, CA, USA. Electronic address: pashwood@ucdavis.edu.

Received 20 August 2022, Revised 21 November 2022, Accepted 3 December 2022, Available online 6 December 2022, Version of Record 15 December 2022.

Highlights

• 自然免疫の活性化は自閉スペクトラム症の末梢で明らかであり、行動障害の増加と相関している。
• 自閉症の脳標本では、ミクログリアの活性化と自然免疫サイトカインの増加が神経炎症の基盤となっている。
• 脳のトランスクリプトーム研究は、自閉症における自然免疫活性化の増加を示唆している。
• 自閉症に関連する動物モデルでは、ミクログリアの活性化と同様に、マクロファージの活性化とM1 skewingが見られる。

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heterogeneous neurodevelopmental disorder characterized by communication and social behavior deficits. The presence of restricted and repetitive behaviors often accompanies these deficits, and these characteristics can range from mild to severe. The past several decades have seen a significant rise in the prevalence of ASD. The etiology of ASD remains unknown; however, genetic and environmental risk factors play a role. Multiple hypotheses converge to suggest that neuroinflammation, or at least the interaction between immune and neural systems, may be involved in the etiology of some ASD cases or groups. Repeated evidence of innate immune dysfunction has been seen in ASD, often associated with worsening behaviors. This evidence includes data from circulating myeloid cells and brain resident macrophages/microglia in both human and animal models. This comprehensive review presents recent findings of innate immune dysfunction in ASD, including aberrant innate cellular function, evidence of neuroinflammation, and microglia activation.

自閉スペクトラム症（ASD）は、コミュニケーションと社会的行動の障害を特徴とする、非常に異質な神経発達障害である。これらの障害には制限的な行動や反復行動が伴うことが多く、これらの特徴は軽度から重度まで様々である。過去数十年間で、ASDの有病率は著しく増加している。ASDの病因は依然として不明であるが、遺伝的および環境的危険因子が関与している。複数の仮説が、神経炎症、あるいは少なくとも免疫系と神経系の相互作用が、ASDの症例や集団の病因に関与している可能性を示唆している。ASDでは自然免疫の機能不全が繰り返し認められ、しばしば行動の悪化と関連している。この証拠には、ヒトと動物モデルの両方における、循環骨髄細胞や脳内マクロファージ/ミクログリアからのデータが含まれる。本総説では、ASDにおける自然免疫機能障害について、異常な自然免疫細胞機能、神経炎症の証拠、ミクログリアの活性化など、最近の知見を紹介する。

Introduction

　一般的に幼児期に診断される自閉症スペクトラム障害（ASD）は、行動異常、社会的障害、コミュニケーション障害の早期発症を伴う複雑で異質な発達障害である。ASDは軽度から重度まで様々な重症度を呈し、男性優位であり、女性1人につき4人の男性が診断される。しかし、ASDの男性と女性の症状の違いに対する理解の変化により、この状況は変わりつつある。ASDの有病率は過去数十年間で大幅に上昇し、44人に1人の割合となっている（Maenner, 2021）。ASDの病因は依然として不明であるが、遺伝的危険因子や環境的危険因子など、いくつかの危険因子がASDの発症に関連している。

　双生児研究では、一卵性双生児と二卵性双生児における一致率の違いがASDの遺伝的要素を指摘しており、遺伝の役割が強いことが支持されている。しかし、双生児研究の一致率はしばしばばらつきがあり、共有された環境因子がASD感受性に寄与している可能性がある（Hallmayer, 2011, Castelbaum, 2020, Pugsley, 2021）。大規模な遺伝学的研究においてASDの一因と同定された遺伝子の多くは、個々では低リスクの一般的な変異であるが、これらの変異は相加的にASDリスクを増加させる(Gaugler, 2014)。確信度の高いASD変異のいくつかは、MTORやPTEN遺伝子を含む炎症経路に収束している。まれな遺伝性またはde novo変異体も同定されており、実質的に高いリスクを持つ。しかし、これらは脆弱X症候群（FXS）のような単発性疾患と同様に、ASD症例のごく一部を占めるにすぎない（Iossifov, 2014）。したがって、ASD症例の大部分において単一の遺伝子や共通の遺伝子セットは特定されておらず、最近の研究ではASDリスクに関与する環境暴露が特定されている。これらの暴露は、遺伝子と環境の相互作用やエピジェネティックなメカニズムによって悪化する可能性がある（Pugsley, 2021, Tordjman, 2014）。

　いくつかの環境リスク因子が臨床的に同定されているが、その大部分は妊娠中に生じている。母親の自己免疫は、ASDを含む子どもの神経発達障害（NDD）のリスクを有意に増加させる（Chen, 2016）。母親の肥満、糖尿病、喘息などの免疫介在性疾患も、有害物質、農薬、大気汚染への曝露と同様に、NDDのリスクを大幅に増加させる。これらの疾患や暴露には、免疫の活性化や炎症の亢進という共通点がある（Han, 2021）。注目すべきは、妊娠中の炎症がASDやその他の神経疾患の重大な危険因子であることが確認されていることであるが、スウェーデンにおける最近の集団研究では、ASDと母親の感染との因果関係ではなく、関連性が確認されたに過ぎない（Atladottir, 2010, Brown, 2014, Brynge, 2022）。これらの知見を裏付けるように、様々な免疫イニシエーターを用いた母体免疫活性化（MIA）の動物モデルでは、ASDに関連する行動が明らかになり、MIAの子孫における自然免疫活性化の証拠が得られており、母体の炎症への早期曝露が胎児の免疫反応を不適切にプライミングしている可能性があり、将来的に免疫系のこの部門の機能不全につながる可能性が示唆されている（Meyer, 2014, Patterson, 2011, Careaga et al.）

　免疫系を構成する細胞成分と化学成分のネットワークは、「自己」と「他者」を識別するように設計された複雑なシステムを通じて、侵入者からの保護を与える。自然免疫系の細胞には、好中球、単球、そしてそれらの組織に相当するマクロファージが含まれる。これらの細胞は、Toll様受容体（TLR）のような広範に認識可能なパターン認識受容体（PRR）が、保存された病原体関連分子パターン（PAMPs）を認識すると活性化される（Mogensen, 2009）。これらの受容体を介して活性化されると、炎症反応のカスケードが生じ、侵入者を排除し、免疫系の適応部門を活性化する。自然免疫系の活性化に関連して、インターロイキン(IL)-1β、腫瘍壊死因子(TNF)-α、IL-6などの炎症性サイトカインが、病原体に対する反応の初期段階で産生され、放出される。自然免疫サイトカインの上昇は、慢性炎症または自然免疫機能不全を示す可能性がある。

〇先天性免疫系に関するASDの所見

ASDにおける先天性免疫系の異常に焦点を当てている。主に、炎症性サイトカイン、先天性免疫細胞、脳内の神経炎症と先天性免疫細胞に関する研究結果が述べられている。

炎症性サイトカイン

• サイトカインは免疫系の重要なメディエーターであり、免疫応答を調節するものだ。
• ASD患者では、炎症性サイトカインのレベルが異常であることが多くの研究で報告されている。
• これらのサイトカインは、脳の発達と機能に影響を与える可能性がある。
• 特に、IL-6、TNF-α、IL-1βなどのサイトカインが注目されている。

先天性免疫細胞

• モノサイトやマクロファージなどの先天性免疫細胞が、ASDの病態に関与している可能性がある。
• これらの細胞は、脳内で炎症を引き起こす要因となる可能性がある。
• これらの細胞の活性化や機能不全が、ASDの症状に影響を与える可能性が示唆されている。

脳内の神経炎症と先天性免疫細胞

• ASD患者の脳では、マイクログリアなどの先天性免疫細胞が異常な活動を示している可能性がある。
• マイクログリアの過剰な活性化や慢性的な炎症反応が、神経発達に影響を及ぼす可能性がある。
• これらの細胞の異常な反応は、ASDの神経症状と関連している可能性がある。

〇先天性免疫機能不全の前臨床的証拠

動物モデルを使用した研究における先天性免疫機能不全の影響について詳述されている。

• 動物モデルにおける研究では、先天性免疫系の機能不全がASDに関連する行動や神経発達の異常に影響を与える可能性が示されている。
• 例えば、マウスモデルでは、特定の免疫細胞やサイトカインの機能不全がASD様の行動を引き起こすことが報告されている。
• これらの前臨床的証拠は、人間におけるASDの病態メカニズムを理解するための重要な情報を提供している。

結論

自然免疫機能不全がASDに関与しているという証拠が増えつつある。過剰な炎症と自然免疫細胞の活性化を伴う免疫異常は、ASDの研究において一貫してみられる。異常な炎症活性化はASD脳の研究にも反映されており、神経炎症の役割を示唆している。母体の炎症はASDの危険因子であり、妊娠中の母体の免疫系の活性化は、動物モデルにおいてASD様の行動や自然免疫機能の変化を子孫にもたらす。ミクログリアやそれらが産生するサイトカインを含む免疫系の構成要素が、神経発達に重要な役割を果たしていることはよく理解されている。しかし、ASDにおける異常な神経発達と免疫機能不全の根本的な原因は、いまだ解明されていない。ASDにおける慢性的と思われる免疫異常は、長期的な細胞表現型や行動を支配するメカニズムに影響されている可能性が高い。例えば、訓練された免疫に関与するエピジェネティックな修飾が骨髄系細胞を活性化状態に偏らせているのかもしれないし、造血幹細胞から骨髄系細胞への発達における変化が偏っているのかもしれない。今後の研究では、病因と免疫系の役割を完全に解明するために、ASDの異質性を考慮する必要がある。特定の自然免疫シグネチャーに基づいてASD児のサブグループを特定することに成功した研究もある。さらに研究を進め、偏りのない技術的アプローチを用いることで、ASDの異質性を特徴づけるために自然免疫系をどのように利用できるかを理解することができ、最終的には、潜在的な個別化治療戦略を改善し、自閉症患者とその家族の生活の質を向上させることができるだろう。

本記事の作成の一部に、Paper Interpreterを用いています。