Nature Medicine. 2023 Feb;29(2):317-333. doi: 10.1038/s41591-022-02197-0. Epub 2023 Feb

New and emerging approaches to treat psychiatric disorders (精神疾患を治療するための新しいアプローチ)

Katherine W Scangos 1, Matthew W State 2, Andrew H Miller 3, Justin T Baker 4, Leanne M Williams 5 6

1Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, UCSF Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA. katherine.scangos@ucsf.edu.
2Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, UCSF Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
3Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA.
4McLean Hospital Institute for Technology in Psychiatry, Belmont, MA, USA.
5Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University, Stanford, CA, USA.
6Mental Illness Research Education and Clinical Center (MIRECC), VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA, USA.

Abstract

精神疾患は、世界中の何百万人もの人々の生活に悪影響を及ぼす、非常に一般的で、しばしば壊滅的な病気である。その病因や診断の多様性は、長い間、創薬の課題となっていたが、精神疾患の回路ベースの理解が進み、治療法の開発と臨床応用の両方において、試行錯誤に頼っている現状に代わる重要な選択肢を提供しつつある。ここでは、精密精神医学のための脳回路に基づく介入法の革命的な可能性に特に重点を置いて、新しい治療アプローチと新しい治療法についてレビューする。回路モデルの限界、精密治療薬の市場投入の課題、これらの障害を克服するために必要な重要な進歩について紹介する。

Discussion

精神疾患の臨床試験で現在受け入れられているアウトカム指標は、自己報告式または臨床医による評価尺度である。これらの指標は、患者の病状の主観的な説明であり、1週間以上の振り返り期間を必要とし、行動指標との整合性がないことが知られている。また、診断や治療効果のバイオマーカーの同定に重要な、より細かい時間スケールで発生する症状パターンや行動ダイナミクスが不明瞭になる可能性があります。また、より短い時間スケールで症状の重篤度を調べる有効な標準化された測定法は、新しい脳刺激療法や速効性治療薬の開発にも役立つと思われる。センサー技術と人工知能の進歩により、デジタルで収集された行動指標はこの課題に対する一つの解決策となる可能性があり、個人レベルではDBS治療パラメータの予測に、集団レベルでは症状の重症度の予測にすでに有望視されている。特に、臨床的に重要な差異と測定や文脈上の要因による差異を区別するための解釈可能性の問題が数多くあることを考えると、次のステップは、デジタル信号がどの程度、基礎となる脳回路の代用品として機能するかを決定することである。実際、NIHが最近取り組んでいるBrain Behavior Quantification and Synchronizationは、科学分野横断的に研究者を集め、同時に記録された脳活動と環境からの文脈データを用いて高密度な行動データを定量化しようとしている（https://event.roseliassociates.com/bbqs-workshop/）。ヘルスケアデータのディープダイナミックフェノタイピングにまつわる倫理やプライバシーの問題を管理することは、非常に重要である。

人間の脳は驚くほど複雑であり、精神科の症状は最も人間らしい機能の側面に関わるものであることから、精密精神医学の登場が遅れていることは驚くにはあたらない。しかし、最近の技術、治療法、バイオマーカーの進歩は、精神医学の治療手段を増やすことがこれ以上ないほど必要な時期に、私たちをこの目標に近づけてくれている。このレビューは包括的なものではなく、神経回路の深い理解から生まれる新しい治療アプローチや今後の治療アプローチに焦点を当てたが、医療記録のデータ駆動型マイニング、計算精神医学モデル、機械論とデジタル介入を組み合わせた治療アプローチといった精神医学の他の分野での基礎的進歩も、この分野を前進させている。これらの進歩は、精神医学の幸先の良い未来を約束し、患者さんとそのご家族の生活の質を高めるために、この分野を前進させるものである。

図1. a,DMNは、自己反省プロセスに関わる主要な固有回路であり、前内側前頭前皮質（amPFC）、後帯状皮質（PCC）、頭頂皮質の角回（AG）の領域間の機能接続によって定義されている。デフォルトモード接続は、興奮性のグルタミン酸系（黄色）と抑制性のGABA系（青色）の神経伝達経路に関与している。 b. 負の感情回路は、脅威や悲しみなどの負の感情刺激に関与し、これらの刺激に対する反応、刺激が誘発する感情状態の経験、これらの反応と経験の制御に関与している。主要な部位は、扁桃体（Amyg）、前部島皮質（A. insula）、ACCで、顎下前部帯状皮質（SCC）とも呼ばれる帯状皮質を包含している。c.肯定的感情回路は報酬回路とも呼ばれ、社会的に報酬を得る刺激への反応、学習した報酬、これらの刺激の予期、その報酬を得るために努力を費やす動機によって関与している。重要な領域は、側坐核を含むVS、内側眼窩前頭皮質（mOFC）、腹内側前頭前野（vMPFC）です。これらの皮質・線条体領域は、中脳辺縁系ドーパミン経路（紫色）と相互接続している。 d. 認知制御回路は、ワーキングメモリなどの高次認知機能によって関与し、課題要求下で課題と無関係な反応を抑制するために必要とされる回路である。認知制御回路は、DLPFCと背側ACC（dACC）の領域を中心とし、特にドーパミン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動性、ノルアドレナリン作動性（図示せず）の神経伝達経路が関与している。

図3．免疫系から脳への経路には、治療ターゲットとなり得るポイントが数多く存在する。外的・内的環境要因によって末梢血免疫細胞は活性化され、エネルギー効率の良い酸化的リン酸化（OXPHOS）からエネルギー効率の良い解糖へのシフトを伴う代謝のリプログラミングを受け、脂肪酸（FA）とアミノ酸（AA）の合成の増加に支えられた急速な成長と増殖が可能になります。活性化した免疫細胞は、腫瘍壊死因子（TNF）を含む炎症性サイトカインを産生し、血液脳関門の完全性において重要なタンパク質であるクローディン5の産生を阻害することによって血液脳関門の透過性を高め、脳と髄膜の血管周囲に移動する免疫細胞によって産生される炎症性サイトカインが直接脳に届くようになる。脳内に入ると、炎症性サイトカインは、基底核（例えば線条体）におけるドーパミンの利用可能性と放出を減少させる一方で、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸を増加させ、その活性はキヌレニン経路の活性化によってさらに高まる可能性があります。神経伝達物質の代謝の変化は、複数の脳領域に影響を及ぼし、意欲や運動活動を制御する神経回路（黒矢印）、脅威や喪失に対する感受性（赤矢印）の破壊につながる。これらの回路に基づく行動の偏りが、快感消失、精神運動鈍化、不安、覚醒、警戒といった症状の原因となる。IL、インターロイキン；CRP、C反応性タンパク質；SMA、補足運動野。