SCIENCE 15 Jan 2021 Vol 371, Issue 6526 pp. 271-276

GPER1 is required to protect fetal health from maternal inflammation (GPER1は母体炎症から胎児を守るために必要である)

Alfred T. Harding1, Marisa A. Goff2, Heather M. Froggatt1, Jean K. Lim2, Nicholas S. Heaton1,3,*

1Department of Molecular Genetics and Microbiology, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710, USA.
2Department of Microbiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
3Duke Human Vaccine Institute, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710, USA.
↵*Corresponding author. Email: nicholas.heaton@duke.edu

デューク大学は1924年に設置された米国の私立大学であり、ノースカロライナ州ダーラムに本部がある。Ivy plusに数えられる。Scienceは1880年に創刊された。アメリカ科学振興協会 (AAAS)によって発行されている学術雑誌である。

Abstract
Type I interferon (IFN) signaling in fetal tissues causes developmental abnormalities and fetal demise. Although pathogens that infect fetal tissues can induce birth defects through the local production of type I IFN, it remains unknown why systemic IFN generated during maternal infections only rarely causes fetal developmental defects. Here, we report that activation of the guanine nucleotide–binding protein–coupled estrogen receptor 1 (GPER1) during pregnancy is both necessary and sufficient to suppress IFN signaling and does so disproportionately in reproductive and fetal tissues. Inactivation of GPER1 in mice halted fetal development and promoted fetal demise, but only in the context of maternal inflammation. Thus, GPER1 is a central regulator of IFN signaling during pregnancy that allows dynamic antiviral responses in maternal tissues while also preserving fetal health.

要約

妊娠時に感染症に罹患すると胎児に種々の問題が生じる。本論文では、母体感染から胎児を守るためにエストロゲン(女性ホルモンのひとつ)シグナルが関わることを示している。胎児組織におけるタイプIインターフェロン（IFN）のシグナル伝達は、発生異常や胎児の死亡を引き起こす。胎児組織に感染した病原体は、局所的なIFNの産生によって先天性異常を引き起こすが、母体の感染時に産生された全身性IFNが胎児の発育異常を引き起こすことが稀である理由はまだ不明である。本論文では、妊娠中にグアニンヌクレオチド結合タンパク質共役型エストロゲン受容体1（G protein-coupled estrogen receptor 1; GPER1）を活性化することは、IFNシグナルを抑制するのに必要かつ十分であり、その効果は生殖組織と胎児組織では不均衡であることを報告している。マウスでGPER1を不活性化すると、胎児の発育が止まり、胎児の死亡が促進されるが、これは母親の炎症がある場合に限られる。このように、GPER1は妊娠中のIFNシグナルの中心的な制御因子であり、母体組織におけるダイナミックな抗ウイルス反応を可能にすると同時に、胎児の健康を維持することができる。

西川伸一先生による本論文の解説：AASJ Website

G1 を使用した実験に基づいて、GPER1 シグナル伝達の治療的活性化を使用して胎児の健康を保護できると推測できる。 古典的なエストロゲン受容体の活性化は成人インフルエンザ疾患に影響を与える可能性があるが、GPER1 は他のエストロゲン受容体とは無関係に標的とすることができる。 したがって、母体の免疫を損なうことなく、GPER1活性の誘導は、不適切なI型IFNの共通性を標的とすることにより、根本的な病因とは無関係に、母体の感染および/または胎児の炎症に関連するさまざまな発達状態を防ぐことができる可能性がある。

我々は、GPER1が妊娠中のI型IFNシグナルの中心的な制御因子であり、末梢の母体IFN応答を損なうことなく胎児の健康を守るモデルを提案する。全身性あるいは「非局所性」I型IFNの影響は、胎児疾患の重要なメディエーターとして一般には理解されていない。我々のデータは、GPER1を介したIFNシグナルの抑制がなければ、多くの母体感染症が胎児の健康に顕著な結果をもたらすことを主張している。最近の研究では、胎児のI型IFNシグナル伝達後の胎盤血管系と合胞体栄養芽細胞形成に対する有害な結果を強調している（4、5）。我々の発見は、胎児IFNシグナルの制御機構を同定することにより、これらの結果を拡大するものである。
しかしながら、多くの重要な疑問が未解決のままである。まず、GPER1がIFNシグナル伝達を阻害するメカニズムが不明のままである。GPER1の活性化は、環状アデノシン一リン酸レベルを変化させ、上皮成長因子受容体（EGFR）シグナルを介した細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）1/2活性化を仲介し、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）-Akt経路を活性化すると報告されている（22）。少なくとも我々のin vitro系では、よく知られているEGFRおよびPI3K阻害剤であるエルロチニブおよびLY294002で処理しても、G1によるIFNシグナルの抑制を逆転させることはできず、GPER1の下流の他の経路が関与する可能性がある（図・S17）。また、GPER1活性の変化は、古典的なエストロゲン受容体シグナルの変化を誘発し、それが最終的にIFN制御に影響を与える可能性がある。さらに、GPER1を介したIFNシグナルの抑制が、なぜ胎児組織で複製される病原体の感染時のダメージから守るのに不十分なのかを理解することも重要であろう（23）。この疑問に明確に答えるには今後の研究が必要であるが、我々は、病原体の複製が活発な部位では、GPER1活性が比較的高濃度のIFNによって圧倒される可能性があると仮定している。