RESEARCH ARTICLE
Prolonged anesthesia alters brain synaptic architecture (長時間の麻酔は脳のシナプス構造を変化させる)
Michael Wenzel, Alexander Leunig, Shuting Han, Darcy S. Peterka, and Rafael Yuste PNAS February 16, 2021 118 (7) e2023676118; https://doi.org/10.1073/pnas.2023676118
- Edited by Emery N. Brown, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, and approved December 19, 2020 (received for review November 20, 2020)
Significance
In human patients, prolonged medically induced coma (pMIC) is associated with significant cognitive deficits. Yet, a synapse-level neuromorphological correlate has been demonstrated experimentally only in early life, when the brain is highly plastic. The current notion is that synapses become increasingly stabilized and that MIC has no effect on synaptic dynamics in adulthood. Yet, the longest experimental study of MIC-associated synaptic changes has been only ∼6 h. We established a pMIC experimental protocol in mice and found that pMIC alters synaptic brain architecture and object recognition at all ages. Our results ring an alarm bell to the medical community and call for the development of individually tailored anesthetic regimens and intensified research on adjuvant therapeutic strategies to maintain brain structure and function during pMIC.
ヒトでは、医学的に誘発された長期の昏睡（pMIC）は認知機能に重大な障害を生じる。しかし、シナプスレベルの神経形態学的な相関関係は、脳が高度に可塑的である発達初期段階でのみ実験的に証明されている。現在の考えでは、シナプスは次第に安定化していき、MICは成人期にはシナプス動態に影響を与えないと考えられている。筆者らは、マウスを用いてpMIC実験プロトコルを確立し、すべての年齢においてpMICがシナプスの脳構造と物体認識を変化させることを発見した。この結果は医学界に警鐘を鳴らすものであり、個々の患者に合わせた麻酔薬の開発と、pMIC中の脳の構造と機能を維持するためのアジュバント治療法の研究を強化することを求めています。
adjuvant (アジュバント): アジュバントとは、薬物による効果を高めたり補助する目的で併用される物質・成分の総称である。
Abstract
Prolonged medically induced coma (pMIC) is carried out routinely in intensive care medicine. pMIC leads to cognitive impairment, yet the underlying neuromorphological correlates are still unknown, as no direct studies of MIC exceeding ∼6 h on neural circuits exist. Here, we establish pMIC (up to 24 h) in adolescent and mature mice, and combine longitudinal two-photon imaging of cortical synapses with repeated behavioral object recognition assessments. We find that pMIC affects object recognition, and that it is associated with enhanced synaptic turnover, generated by enhanced synapse formation during pMIC, while the postanesthetic period is dominated by synaptic loss. Our results demonstrate major side effects of prolonged anesthesia on neural circuit structure.
長時間の医学的誘発性昏睡(pMIC)は集中治療の現場で日常的に行われているが、6時間を超えるMICが神経回路に及ぼす影響については直接研究が行われていないため、その根底にある神経形態学的な相関関係はまだ明らかになっていない。本論文で筆者らは、思春期と成熟期のマウスを用いてpMIC（24時間まで）を確立し、大脳皮質のシナプスの長期的2光子イメージングと繰り返し物体認識評価行動テストを組み合わせることで、物体認識に影響を与えることを見出した。pMICの間シナプスの形成亢進が起こり、pMICの後はシナプス喪失が優位になる。これらの結果は、長時間の麻酔が神経回路構造に及ぼす大きな副作用を明らかにした。
Keywords: 麻酔、樹状突起スパイン、シナプス可塑性、記憶障害、二光子イメージング
＊Rafael Yusteはコロンビア大学教授で、神経生物学者である。2013年に発表されたBRAINイニシアチブの創始者のひとりである。
＊PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America: Proc. Natl. Acad. Sci. USA）は、1915年に創刊された米国科学アカデミー発行の機関誌である。
我々のデータは、マウスの長時間の全身麻酔が、すべての年齢において物体認識と皮質のシナプス構造を変化させることを示している。イソフルランを用いた場合、pMIC中に正味のシナプス回転が起こり、麻酔後期間中に正味のシナプス回転が起こる。検討したすべての年齢において、pMIC中に新しく形成されたスパインのかなりの割合が麻酔後安定性を示し、持続的なシナプス結合を形成している可能性が示唆された。シナプスと経験主導型のシナプス可塑性が認知機能と記憶に関連することを考えると（17、18）、pMICに関連したシナプス動態の観察は、pMIC後の記憶障害の一因である可能性を示している。このような変化の根底にあるメカニズムは、おそらく複数の解剖学的スケールにわたって展開されるであろう（19）。分子レベルでは、麻酔薬はイオンチャネルを標的とする(20)。オルガネラレベルでは、麻酔薬は細胞の細胞骨格などに影響を及ぼす(21)。最終的には、回路レベルの変化がpMICに関連したシナプス動態の主な役割を果たすと考えられる。というのも、薬理学的回路の不活性化が長期化すると、年齢を超えた内因性（例えば、概日性タンパク質の発現）(22)や外因性環境パラメータ（例えば、新奇な感覚体験）に関連した生理的なシナプス変化を妨げる可能性があるからである(23)。
この研究の限界は、シナプスレベルの知見がヒトのpMICに反映されるかどうかということである。しかし、シナプス特異的放射性リガンドを用いたヒトのシナプス密度のポジトロン断層撮影（24-26）の最近の進歩により、pMICに関連したシナプスの変化に関する研究が将来的にヒトでも可能になるかもしれない。本研究のもう一つの限界は、シナプス可塑性を感覚皮質で検討し、高次皮質では検討しなかったことである。我々が体性感覚野を選んだのにはいくつかの理由がある。高解像度のイメージングが可能であることに加え、シナプス可塑性の分野で最も広く研究されているマウスの脳領域であり、成人期におけるシナプスの安定性に関する著名な文献（8-11, 27-30）に照らして、われわれの結果を文脈づけることができる。さらに、特にマウスでは、体性感覚皮質は探索や触覚学習（31-33）、物体識別、認識（34, 35）に重要であり、pMICに関連した行動変化の論理的なイメージングターゲットとなる。さらに、感覚皮質は認知機能にも寄与している(36)。一次感覚皮質と高次皮質は相互結合を共有しており（37-39）、最近の研究では、特定の刺激がない場合でも、感覚皮質が外部環境の内部表現も実行していることが示唆されている（40, 41）。さらに、感覚皮質がワーキングメモリー（42）、同属動物の社会的文脈化（43）、報酬に関連した課題関連予期（44）に関与しているという証拠は、感覚皮質の直接的な感覚機能を超えた連想能力を指し示している。しかし、基本的な認知機能障害（例えばRBANS評価による測定）(45)に加えて、集中治療室生存者はしばしば実行機能の障害に悩まされる(2)ことから、pMICに関するシナプスレベルの研究を進める上で、より高度な認知能力の研究は重要な関心事である。この方向への今後のステップとしては、より具体的な行動テストや、海馬（46,47）や内側前頭前皮質（mPFC）（48,49）などのより侵襲的なイメージング戦略が必要である。この文脈において、海馬やmPFCの縦断的なin vivoシナプス動態(49-51)は、感覚皮質におけるシナプス動態に比べてはるかによく理解されていないことに留意することが重要である。上述の理由から体性感覚皮質を撮像したため、ここで報告された結果が他の脳領域にも及ぶという決定的な証拠はまだない。しかし、麻酔薬は全身的に投与されるため、脳全体に分布することを考えると、他の脳領域でもpMICに関連したシナプスの変化が、程度の差はあれ、同様に見られる可能性はないよりははるかに高い。pMICの重大な構造的・機能的副作用を指摘しているのである。さらに、pMICに関しては、成人の脳のシナプス構造は以前考えられていたよりも安定していないことが示され、これは集中治療医学における全身麻酔に大きな意味を持つ。現在までのところ、pMIC中の認知的副作用や脳構造の変化を防ぐための標準的なアプローチは存在しない。この研究では、吸入麻酔薬であるイソフルランを選択した。イソフルランは、麻酔学でよく使われる麻酔薬の一種であり(52)、動物実験で広く確立されており、非侵襲的に投与でき、体内に蓄積せず、消失半減期が短いため、麻酔深度の高い制御が可能である(53)。そのためもあって、吸入麻酔薬はAnaConDaやMirusシステムを用いた集中治療においてルネッサンスを経験している(53-55)。本研究の結果は、集中治療においてプロポフォールやベンゾジアゼピン系麻酔薬、特に麻酔薬の併用など、一般的に使用される麻酔薬によって引き起こされるシナプスレベルの影響とそれに関連する認知障害を系統的に調査する必要性を主張するものである。pMICが皮質シナプスに及ぼす影響をよりよく理解することで、個々に合わせた麻酔が可能になり(52)、ICU生存者の認知転帰を改善する補助的治療戦略に関する研究が促進される可能性がある。
