夜空を仰げば、雲間にほのかに輝く銀の河。無数の星屑がささやくように瞬き、遠い昔の物語をそっと語りかけます。七月七日のこの夜、天の川を隔てた織姫と彦星が、ようやく逢瀬を果たすといいます。短冊に託した願いは、風に揺れ、笹の葉の囁きとともに夜空へ昇ります。届かぬ想いも、見えぬ祈りも、この夜ばかりは星々の橋を渡り、天上に響くのでしょうか。時を越えて紡がれる恋の伝説に、人知れず心を預け、願いごと一つ、そっと胸の奥に刻みます。
本日は七夕ですが、新医学専攻の研究発表会とラボセミナー(論文紹介・研究進捗報告・某発表会のリハーサル)など、イベントが盛りだくさんでした。ラボセミナーでは、医学類のM3学生が論文を紹介してくださいました。フロンティア医科学学位プログラムの学生たちが研究進捗報告を行いました。
学生たちの瞳の奥に宿る小さな光は、ひとたび時が満ちれば、夜空をも焦がす煌めきとなることと思います。努力という名の願いを胸に、知識という翼を広げ、彼らは今、暗がりの中で自らの星座を描こうとしています。彼らの才が曇りなき光を放ち、夜空を翔ける星となることを願います。星々が紡ぐ軌跡に、若き日々の夢と可能性を重ねて、今夜も静かに天を見上げます。
Development. 2023 May 1;150(9):dev201574. doi: 10.1242/dev.201574. Epub 2023 Apr 28.
4931414P19Rik, a microglia chemoattractant secreted by neural progenitors, modulates neuronal migration during corticogenesis (4931414P19Rikは、神経前駆細胞から分泌されるミクログリアの化学的誘引で、皮質形成過程における神経細胞の移動を調節する)
Ivan Mestres 1, Federico Calegari 1
CRTD-Center for Regenerative Therapies Dresden, Technische Universität Dresden, Fetscherstrasse 105, 01307 Dresden, Germany.
Abstract
Communication between the nervous and immune system is crucial for development, homeostasis and response to injury. Before the onset of neurogenesis, microglia populate the central nervous system, serving as resident immune cells over the course of life. Here, we describe new roles of an uncharacterized transcript upregulated by neurogenic progenitors during mouse corticogenesis: 4931414P19Rik (hereafter named P19). Overexpression of P19 cell-extrinsically inhibited neuronal migration and acted as chemoattractant of microglial cells. Interestingly, effects on neuronal migration were found to result directly from P19 secretion by neural progenitors triggering microglia accumulation within the P19 targeted area. Our findings highlight the crucial role of microglia during brain development and identify P19 as a previously unreported player in the neuro-immune crosstalk.
Keywords: 4931414P19Rik; Brain development; Chemoattraction; Macrophage; Microglia; Neuronal migration.
要旨
神経系と免疫系のコミュニケーションは、発生、恒常性維持、傷害に対する反応に極めて重要である。神経新生が始まる前に、ミクログリアは中枢神経系に出現し、生涯にわたって常在する免疫細胞として機能する。ここでは、マウスの大脳皮質形成過程において、神経前駆細胞によって発現が上昇する未同定の転写産物、4931414P19Rik（以下、P19）の新たな役割について述べる。4931414P19Rik（以下P19と略す）は、細胞外から過剰発現させると、神経細胞の移動を阻害し、ミクログリア細胞の走化性誘引物質として作用した。興味深いことに、神経細胞の移動に対する影響は、神経前駆細胞によるP19の分泌が、P19の標的領域内にミクログリアを蓄積させる引き金となったことに直接起因することが判明した。今回の発見は、脳の発達におけるミクログリアの重要な役割を浮き彫りにし、P19が神経免疫クロストークにおけるこれまで報告されていなかったプレイヤーであることを明らかにした。
キーワード 4931414P19Rik; 脳発生; 化学吸引; マクロファージ; ミクログリア; 神経細胞移動。
Abstract
本研究は、マウスの皮質形成期に神経前駆細胞で発現が上昇する未解明の転写産物「4931414P19Rik（以下P19）」の新たな役割を明らかにした。P19の過剰発現は細胞外で神経移動を抑制し、ミクログリアの走化性因子として機能する。特に、P19は神経前駆細胞から分泌され、その標的領域内でミクログリアを蓄積させることで、神経移動を直接阻害する。この発見は、脳発達過程におけるミクログリアの重要性と、P19が新規の神経-免疫クロストーク因子であることを示している。
Background
哺乳類の脳発達では、頂端（VZ）と基底（SVZ）の神経前駆細胞がニューロンを産生し、ニューロンは中間層（IZ）を経て皮質板（CP）へ移動する。この過程で、ミクログリアは胚発生9～10日目に脳内へ浸潤し、最初はVZ/SVZとIZに集積し、CPは後期にのみコロニー形成する。神経前駆細胞の分化やニューロンの移動と免疫細胞（特にミクログリア）との関係は不明な点が多く、本研究はこのクロストークの新規分子を探索した。
Methods
・E13マウス胎仔脳にin utero電気穿孔でP19およびRFPを導入
・シングルセルRNA解析、蛍光免疫染色、in situハイブリダイゼーションでP19発現を確認
・HEK293細胞を用いたP19の分泌実験
・脳スライス培養とタイムラプスイメージングでミクログリアの移動解析
・リポソームによるミクログリア除去実験
・層構造形成への影響をE18で評価
Results
・P19は主にSVZのTbr2陽性基底前駆細胞で3倍程度発現増加
・P19の過剰発現で、ニューロンのCP移動が大幅に阻害され、SVZに停滞
・P19は細胞外へ分泌され、ミクログリアの集積を誘導
・ミクログリアは移動速度が約2倍に上昇し、標的領域に蓄積
・ミクログリア除去によりP19による神経移動阻害が完全に救済
・長期的には、皮質層構造と神経サブタイプ（Ctip2陽性ニューロン）の異常が持続
Discussion
・P19はミクログリア特異的な走化性因子として機能し、神経-免疫クロストークを介して皮質形成を調整する
・P19は細胞外分泌と核内局在の両方の可能性を持つが、本研究は主に分泌機能に焦点
・従来のCxcl12同様、P19も神経前駆細胞由来のミクログリア誘引因子であり、これがニューロンの移動や層構造形成に影響
Novelty compared to previous studies
・P19をミクログリア特異的な新規走化性因子として初めて同定
・P19とミクログリアのクロストークがニューロン移動の直接的な調整因子であることを証明
・P19の神経-免疫クロストークの役割を発達脳で初めて明らかにした
Limitations
・P19ノックダウン実験は不十分（RNAiの限界）
・P19の核内機能は未解明
・P19と他の免疫細胞との相互作用は今後の課題
Potential Applications
・発達障害や統合失調症（P19遺伝子座が関連）の病態解明
・ミクログリアを標的とした発達脳の疾患治療戦略への応用
・脳形成異常や神経移動障害の新規診断・治療法開発
