Mol Psychiatry. 2024 Sep 5. doi: 10.1038/s41380-024-02740-0. Online ahead of print.

Uncovering convergence and divergence between autism and schizophrenia using genomic tools and patients’ neurons (ゲノムツールと患者のニューロンを使用した自閉症と統合失調症の収束と分岐の解明)

Eva Romanovsky ^# 1 2, Ashwani Choudhary ^# 1, David Peles ¹, Ahmad Abu-Akel ^3 4, Shani Stern ⁵

• ¹Sagol Department of Neurobiology, Faculty of Natural Sciences, University of Haifa, Haifa, Israel.
• ²Institute of Pathology, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany.

ハイファ大学（University of Haifa）は、イスラエルのハイファに位置する公立大学で、1963年に設立されました。同大学は、イスラエル北部で最大の総合研究大学として知られています。学生数は約18,000人で、多様なバックグラウンドを持つ学生が在籍しています。キャンパスはカルメル山国立公園の近くに位置し、自然豊かな環境に囲まれています。学部は人文科学、社会科学、法学、社会福祉、教育学など多岐にわたり、特に人文科学や社会科学の分野での教育と研究に注力しています。

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) are highly heritable and result in abnormal repetitive behaviors and impairment in communication and cognitive skills. Previous studies have focused on the genetic correlation between ASDs and other neuropsychiatric disorders, but an in-depth understanding of the correlation to other disorders is required. We conducted an extensive meta-analysis of common variants identified in ASDs by genome-wide association studies (GWAS) and compared it to the consensus genes and single nucleotide polymorphisms (SNPs) of Schizophrenia (SCZ). We found approximately 75% of the GWAS genes that are associated with ASD are also associated with SCZ. We further investigated the cellular phenotypes of neurons derived from induced pluripotent stem cell (iPSC) models in ASD and SCZ. Our findings revealed that ASD and SCZ neurons initially follow divergent developmental trajectories compared to control neurons. However, despite these early diametrical differences, both ASD and SCZ neurons ultimately display similar deficits in synaptic activity as they mature. This significant genetic overlap between ASD and SCZ, coupled with the convergence towards similar synaptic deficits, highlights the intricate interplay of genetic and developmental factors in shaping the shared underlying mechanisms of these complex neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders.

自閉スペクトラム症（ASD）は遺伝性が高く、異常な反復行動や、コミュニケーションおよび認知スキルの障害を引き起こす。これまでの研究では、ASDと他の神経精神障害との遺伝的相関に焦点が当てられてきたが、他の障害との関連性についてのより深い理解が必要とされている。本研究では、ASDにおけるゲノムワイド関連解析（GWAS）で特定された共通の遺伝子変異を広範にメタ解析し、それを統合失調症（SCZ）のコンセンサス遺伝子および一塩基多型（SNP）と比較した。その結果、ASDに関連するGWAS遺伝子の約75%がSCZにも関連していることがわかった。さらに、誘導多能性幹細胞（iPSC）モデルから得られたASDおよびSCZのニューロンの細胞表現型を調査した。その結果、ASDとSCZのニューロンは初期には対照ニューロンと比較して異なる発達経路を辿ることが判明した。しかし、これらの初期の顕著な違いにもかかわらず、ASDとSCZのニューロンは成熟すると最終的にシナプス活動の欠陥という共通点を示すようになる。このASDとSCZの間の遺伝的重複の大きさ、および同様のシナプス欠陥への収束は、これらの複雑な神経発達障害および神経精神障害の共有される基盤メカニズムを形成する上で、遺伝的および発達的要因の複雑な相互作用を浮き彫りにしている。

背景

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、全世界の子供の約1%に影響を与える複雑で多様な神経発達障害である。診断基準として、DSM-5（精神疾患の診断・統計マニュアル第5版）では、異常な社会的相互作用、反復的行動、言語や認知スキルの遅れを挙げている。ASDは83％という高い遺伝性を持ち、SPARK（Simons Foundation Powering Autism Research）などの大規模なゲノム研究により、数百の遺伝子がASDの発症に重要な役割を果たしているとされている。

一方、統合失調症（SCZ）は、全世界で約0.35%の有病率を持つ複雑な神経精神障害であり、陽性症状（妄想や幻覚）や陰性症状（感情の鈍麻や社会的孤立）、認知機能の障害などが特徴である。SCZもASDと同様に約80％の高い遺伝性を持ち、多くの遺伝子変異が関連している。

ASDとSCZは診断上は独立した障害とされているが、これらの2つの障害は同時に存在する場合が一般集団よりも高い頻度で報告されている。例えば、ASDとSCZの両方が知的障害や注意欠陥多動性障害（ADHD）、不安、うつ病、てんかんなど他の発達障害や神経疾患とも共通点を持つことが指摘されている。

これらの障害における共通の遺伝的・神経生理学的パスウェイを特定することで、両障害に効果的なターゲット治療の開発に繋がる可能性がある。しかし、これまでの研究は主に、ASDとSCZで共有される稀な構造変異やコピー数変異に焦点を当てており、一般的な遺伝子変異の影響については十分に解明されていない。

結果

1. ASDとSCZの遺伝的重複
   • ASDに関連するGWAS遺伝子の75%がSCZとも関連していることがわかった。
   • 特に、ASDに強く関連する23の遺伝子のうち、74%（17遺伝子）がSCZとも強く関連していることが確認された。これには、CACNA1CやGRIN2Aなど、神経伝達やシナプス活動に重要な遺伝子が含まれている。
2. iPSC由来ニューロンの比較
   • ASDとSCZのニューロンは、初期発達段階では異なる神経生理学的特性を示した。具体的には、ASDニューロンは早期に成熟し、興奮性が増加する一方、SCZニューロンは未熟で興奮性が低下していた。
   • しかし、成熟段階では両者ともにシナプス欠陥を示し、同様の機能的および形態的な異常が観察された。
3. 遺伝子の発現と脳領域
   • ASDに関連する遺伝子の発現が最も高い脳領域は小脳で、次いで大脳皮質、基底核、海馬が高い発現を示した。
   • ASDとSCZの共通遺伝子では、大脳皮質が最も高い発現を示し、小脳の重要性は相対的に低下した。
4. 疾患特異的な遺伝的変異
   • ASDおよびSCZの間で共通する遺伝子の中でも、一部の変異は疾患特異的であることがわかった。たとえば、TCF4やCACNA1Cの変異はASDまたはSCZのいずれかに特異的である場合があった。

考察

1. ASDとSCZの共通点
   • 両疾患は異なる発達経路を辿るが、成熟ニューロンでのシナプス欠陥という共通の特徴に収束する。この発見は、両疾患が共通の遺伝的基盤を持つ可能性を示唆している。
   • 遺伝子の変異が異なる脳領域に影響を与えることで、ASDでは運動機能の障害が、SCZでは精神症状が顕著になると考えられる。
2. 異なる初期発達経路
   • ASDでは、ニューロンの早期発達で興奮性が増加し、ネットワークが一時的に過剰接続される。しかし、成熟段階ではシナプス接続が減少し、機能が低下する。
   • 一方、SCZでは初期からニューロンの成熟が遅れ、未熟な状態が続く傾向がある。最終的に、ASDとSCZのニューロンは成熟段階で同様の欠陥を示す。
3. シナプス形成と剪定の役割
   • ASDでは、初期段階でシナプス形成が過剰に進み、後期に過剰なシナプス剪定が行われる可能性がある。
   • SCZでは、シナプス形成が不十分である一方で、剪定が増加することでニューロン機能の低下が生じると考えられる。

臨床応用への可能性

遺伝的および細胞レベルでの共通点を理解することで、ASDとSCZの両方に効果的な治療標的が見つ　　かる可能性がある。特に、成熟段階でのシナプス活動の欠陥を修正する治療法が有望である。ASDのGWAS研究が少ないため、より大規模なコホート研究が必要だ。また、iPSC研究が稀な変異に焦点を当てているため、特発性患者の研究が進むことが期待される。これらの結果と考察は、ASDとSCZの遺伝的および細胞的関連性を解明するうえで重要なステップとなる。

図４．Summary of iPSC studies on ASD and a comparison to SCZ.

セクションA: iPSCモデルにおける表現型の報告頻度ヒートマップ
iPSCモデルで報告された表現型の数をヒートマップで示している。

• 表の色は、報告された研究数に基づき、濃さが変わる。研究数が多いほど色が濃くなる。
• 赤色は高い調節（↑）を、緑色は低い調節（↓）を示している。
• 白色で「0」と記された部分は、該当する表現型の報告がないことを意味する。

具体的な表現型には、シナプスおよびネットワーク活動、樹状突起の長さ、遺伝子発現の差異などが含まれる。これらは、ASDやSCZ由来ニューロンで観察される特性である。

セクションB: ニューロンの発達過程
iPSCモデルでのニューロンの発達曲線を模式図で表している。

• 時間は3つのフェーズ（開始、成熟、安定化）に分けられる。
• 通常のニューロン発達を示すコントロール曲線を基準に、ASDおよびSCZ由来ニューロンの発達過程が示されている。
• ASDニューロンは早期に発達が促進されるが、成熟段階ではシナプス接続が減少し、興奮性が低下する傾向がある。
• SCZニューロンは発達が遅れ、コントロールニューロンと比較してシナプス活動が常に低下した状態で進行する。しかし最終的には、ASDニューロンと同様の表現型（例えばシナプス活動の欠陥）に収束する。

この図は、ASDとSCZが初期発達経路では異なるものの、成熟段階では共通の神経生理学的欠陥を示すことを明らかにしている​。