本日は、医療科学類の学生が研究進捗報告を行いました。医学類の学生が論文紹介を行いました。研究室演習に参加して2回目の論文紹介ですが、安定して詳細に説明してくださいました。
Neurosci Res. 2024 Aug:205:1-15. doi: 10.1016/j.neures.2024.01.006. Epub 2024 Feb 2.
Anxiety control by astrocytes in the lateral habenula (側坐核におけるアストロサイトによる不安制御)
Wanqin Tan 1, Yoko Ikoma 1, Yusuke Takahashi 2, Ayumu Konno 3, Hirokazu Hirai 3, Hajime Hirase 4, Ko Matsui 5
Super-network Brain Physiology, Graduate School of Life Sciences, Tohoku University, Sendai 980-8577 Japan.
東北大学・大学院生命科学研究科／超回路脳機能分野 兼・東北大学・大学院医学系研究科／超回路脳機能分野
東北大学プレスリリース 「説明のつかない不安感の正体 手綱核アストロサイトによる神経活動制御の解明」
ハイライト
- 手綱核は、ほとんどすべての脊椎動物に見られる古い脳構造で、意欲や認知機能において重要な役割を担っている。
- ガラス玉が敷き詰められた不安な環境にマウスを置くと、手綱核のアストロサイト内の脳内環境が変動することを光計測を使って示した。
- 手綱核アストロサイトの活動を光を使って操作すると、不安レベルが調整されることを示した。
- 本研究により、手綱核アストロサイトの活動が、不安の程度を左右することが示され、不安障害の新たな治療戦略が示唆された。
Abstract
The potential role of astrocytes in lateral habenula (LHb) in modulating anxiety was explored in this study. The habenula are a pair of small nuclei located above the thalamus, known for their involvement in punishment avoidance and anxiety. Herein, we observed an increase in theta-band oscillations of local field potentials (LFPs) in the LHb when mice were exposed to anxiety-inducing environments. Electrical stimulation of LHb at theta-band frequency promoted anxiety-like behavior. Calcium (Ca2+) levels and pH in the cytosol of astrocytes and local brain blood volume changes were studied in mice expressing either a Ca2+ or a pH sensor protein specifically in astrocytes and mScarlet fluorescent protein in the blood plasma using fiber photometry. An acidification response to anxiety was observed. Photoactivation of archaerhopsin-T (ArchT), an optogenetic tool that acts as an outward proton pump, results in intracellular alkalinization. Photostimulation of LHb in astrocyte-specific ArchT-expressing mice resulted in dissipation of theta-band LFP oscillation in an anxiogenic environment and suppression of anxiety-like behavior. These findings provide evidence that LHb astrocytes modulate anxiety and may offer a new target for treatment of anxiety disorders.
不安の調節における外側手綱核（LHb）のアストロサイトの潜在的な役割が、この研究で調査された。手綱核は、視床の上部に位置する一対の小さな核であり、罰の回避と不安に関与することで知られている。マウスを不安を引き起こす環境にさらしたところ、LHbにおける局所電場電位（LFP）のシータ帯域振動の増加が観察された。LHbをシータ帯域の周波数で電気刺激すると、不安様行動が促進された。アストロサイトの細胞質ゾル中のカルシウム（Ca2+）レベルとpH、および局所脳血液量変化は、アストロサイトに特異的にCa2+またはpHセンサータンパク質を発現するマウス、および血漿中のmScarlet蛍光タンパク質を発現するマウスを用いて、ファイバーフォトメトリーにより研究された。不安に対する酸性化反応が観察された。外向きプロトンポンプとして作用する光遺伝学ツールであるアーキオプシン-T（ArchT）の光活性化は、細胞内アルカリ化をもたらす。アストロサイト特異的ArchT発現マウスにおけるLHbの光刺激は、不安を引き起こす環境下でのシータ帯域LFP振動の消失と不安様行動の抑制をもたらした。これらの知見は、LHbアストロサイトが不安を調節することを示す証拠であり、不安障害の治療における新たなターゲットとなる可能性がある。
Keywords: Anxiety; Astrocyte; Cytosolic pH; Fiber photometry; Habenula; Local brain environment; Optogenetics; Theta band LFP.
背景
不安は環境を迅速かつ無意識に評価することで生じる原始的な感情状態だ。不安は生存に有益な一方、過剰になると適応的な行動を抑制する。不安行動は側坐核（LHb）の神経活動と密接に関連しており、LHbは罰回避や不安に関わる脳領域として知られている。また、LHbは精神疾患、特に不安障害やうつ病の病態形成や治療メカニズムに関与する可能性がある。最近の研究では、グリア細胞、特にアストロサイトが脳の微小環境を調節し、神経伝達物質レベルやシナプス可塑性に影響を与えることが示されている。しかし、LHbにおけるアストロサイトの具体的な役割については不明な点が多い。
方法
自由行動するマウスを用いて、LHbの局所場電位（LFP）、アストロサイトのカルシウム（Ca2+）、pH、および血流量の変化をファイバーフォトメトリー法で記録した。マウスには、アストロサイト特異的にCa2+センサー、pHセンサー、または光遺伝学的プロトンポンプ（ArchT）を発現させた。また、光遺伝学的操作によってアストロサイトの細胞質アルカリ化を誘導し、行動や神経活動への影響を評価した。不安行動は高さのある通路や大理石を敷き詰めたケージなどの不安誘発環境で観察した。
結果
不安誘発環境では、LHbのシータ波帯域（5–10 Hz）でのLFP振動が増加することを確認した。アストロサイトの細胞質pHは酸性化し、Ca2+濃度は一時的に増加した後、減少する傾向が見られた。光遺伝学的操作によってアストロサイトをアルカリ化すると、シータ波帯域の振動が低下し、不安行動が軽減された。また、不安時には血流量が増加することが確認され、これはLHbの活動と関連していた。
考察
LHbのアストロサイトは、不安を調節する重要な役割を果たしている。不安誘発環境での酸性化は、神経活動のモードを変化させ、不安行動を増幅する可能性がある。一方、光遺伝学的にアルカリ化を誘導することで、不安行動が抑制されることが明らかになった。この結果から、アストロサイトは単なる支持細胞ではなく、不安制御に積極的に関与することが示唆された。また、LHbの酸性化は不安障害やうつ病などの精神疾患と関連しているため、アストロサイトのpH調節は新しい治療ターゲットとしての可能性を持つ。今後の研究では、ヒトにおけるアストロサイトの役割や、他の細胞種の寄与についても検討する必要がある。
僕は何ごとも正直に書かなければならぬ義務を持つてゐる。（僕は僕の将来に対するぼんやりした不安も解剖した。それは僕の「阿呆の一生」の中に大体は尽してゐるつもりである。唯僕に対する社会的条件、――僕の上に影を投げた封建時代のことだけは故意にその中にも書かなかつた。なぜ又故意に書かなかつたと言へば、我々人間は今日でも多少は封建時代の影の中にゐるからである。僕はそこにある舞台の外に背景や照明や登場人物の――大抵は僕の所作
を書かうとした。のみならず社会的条件などはその社会的条件の中にゐる僕自身に判然とわかるかどうかも疑はない訣
には行かないであらう。）
「或旧友へ送る手記」( 芥川龍之介)