Nat Commun. 2024 Jun 24;15(1):4566. doi: 10.1038/s41467-024-48816-x.

Prefrontal coding of learned and inferred knowledge during REM and NREM sleep (レム睡眠とノンレム睡眠における学習・推論された知識の前頭前野コーディング)

Kareem Abdou ^1 2 3 4, Masanori Nomoto ^1 2 4 5, Mohamed H Aly ^1 2 4 6, Ahmed Z Ibrahim ^1 2 3 4, Kiriko Choko ^1 2 4, Reiko Okubo-Suzuki ^1 2 4, Shin-Ichi Muramatsu ^7 8, Kaoru Inokuchi ^9 10 11

分子脳科学　Molecular brain science
井ノ口　馨　Kaoru Inokuchi

Abstract

Idling brain activity has been proposed to facilitate inference, insight, and innovative problem-solving. However, it remains unclear how and when the idling brain can create novel ideas. Here, we show that cortical offline activity is both necessary and sufficient for building unlearned inferential knowledge from previously acquired information. In a transitive inference paradigm, male C57BL/6J mice gained the inference 1 day after, but not shortly after, complete training. Inhibiting the neuronal computations in the anterior cingulate cortex (ACC) during post-learning either non-rapid eye movement (NREM) or rapid eye movement (REM) sleep, but not wakefulness, disrupted the inference without affecting the learned knowledge. In vivo Ca²⁺ imaging suggests that NREM sleep organizes the scattered learned knowledge in a complete hierarchy, while REM sleep computes the inferential information from the organized hierarchy. Furthermore, after insufficient learning, artificial activation of medial entorhinal cortex-ACC dialog during only REM sleep created inferential knowledge. Collectively, our study provides a mechanistic insight on NREM and REM coordination in weaving inferential knowledge, thus highlighting the power of idling brain in cognitive flexibility.

アイドリング中の脳活動は、推論、洞察、革新的な問題解決を促進すると提唱されてきた。しかし、アイドリング状態の脳が、いつ、どのようにして斬新なアイデアを生み出すのかは、依然として不明である。ここでは、皮質のオフライン活動が、以前に獲得した情報から未学習の推論的知識を構築するのに必要かつ十分であることを示す。他動的推論パラダイムにおいて、オスのC57BL/6Jマウスは、訓練が完了した直後ではなく、その1日後に推論を獲得した。学習後、覚醒時ではなく、非急速眼球運動（NREM）または急速眼球運動（REM）睡眠中に前帯状皮質（ACC）の神経細胞計算を抑制すると、学習した知識に影響を与えることなく推論が中断された。In vivo Ca2+イメージングから、NREM睡眠は散在した学習知識を完全な階層構造に整理し、REM睡眠は整理された階層構造から推論情報を計算することが示唆された。さらに、十分な学習が行われなかった後、レム睡眠中のみ内側嗅内皮質-ACCダイアログを人工的に活性化させると、推論的知識が生み出された。本研究は、推論的知識を編み出す際のNREM睡眠とREM睡眠の協調に関するメカニズム的洞察を提供し、認知の柔軟性におけるアイドリング状態の脳の力を浮き彫りにするものである。

Results

1. 推論の発現には睡眠が必要
   学習後の初回テスト(T1)ではマウスは推論に失敗したが、2回目以降のテスト(T2～T4)では正しい推論ができるようになった。これは推論が学習中のオンライン処理によってではなく、学習後のオフライン処理、特に睡眠によって形成されることを示している。また、学習後に4時間の睡眠不足にしたマウスでは推論能力が低下し、推論に必要な階層構造の形成が阻害された。
2. ACCの睡眠中の活動が推論に重要
   マウスのACC（前帯状皮質）をオプトジェネティクスによって抑制したところ、覚醒中に抑制しても推論には影響がなかったが、NREM睡眠またはREM睡眠中にACCを抑制すると、推論能力が著しく低下した。これは、ACCのオフラインでの神経活動が推論の発展に重要であることを示している。
3. REM睡眠中に推論に関連するパターンがピークに達する
   In vivo Ca2+イメージングの結果、推論に関連する神経活動パターンがNREM睡眠中に形成され、REM睡眠中にその強度がピークに達することが分かった。これらのパターンは、学習された知識階層と同期しており、推論行動を引き起こす力を持つことが示された。
4. REM睡眠が不十分な学習からも推論を生成する
   十分なランダム化学習が行われなかった場合でも、REM睡眠中にMEC→ACC経路を人工的に活性化することで、推論が生成されることが示された。これは、REM睡眠が少ない学習からでも推論を引き出す能力を持つことを示している。

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Discussion

1. オフラインの脳活動が推論を促進
   推論は学習直後には現れず、睡眠中の脳活動によってのみ形成されることが確認された。睡眠不足やACCの睡眠中の抑制が推論に悪影響を及ぼすことから、推論行動を引き起こすためにはオフラインでの神経活動が必須であることが示唆される。この結果は、オンライン学習中に得た知識をオフラインの状態で再構成し、推論を形成する重要性を示している。
2. NREMとREMの役割の違い
   NREM睡眠中には学習した知識が階層的に整理され、REM睡眠中にはその階層を基に新しい推論情報が構築される。この2段階のメカニズムが、学習した知識と推論知識が異なる神経表現を持ち、異なる脳内プロセスで処理されることを示している。
3. MEC→ACC経路の活性化が推論を促進
   REM睡眠中のMEC→ACC経路の人工的な活性化によって、学習が不十分な場合でも推論が形成されることが示された。この結果は、推論行動が前頭前野の神経回路によって支えられていることを示し、推論形成におけるREM睡眠の重要な役割を強調している。
4. 睡眠が創造的思考を促進する可能性
   REM睡眠が新しい知識の結びつきを強化し、創造的な問題解決を可能にするという証拠が得られた。これにより、睡眠中の脳の活動が認知の柔軟性や創造性を高める可能性が示される。

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この結果は、推論と睡眠の関係を解明し、認知的柔軟性や創造的思考における睡眠の役割を強調するものである。