Nat Immunol. 2023 Nov;24(11):1854-1866. doi: 10.1038/s41590-023-01640-9. Epub 2023 Oct 19.
Cell-autonomous effects of APOE4 in restricting microglial response in brain homeostasis and Alzheimer’s disease (脳の恒常性とアルツハイマー病におけるミクログリア反応の抑制におけるAPOE4の細胞自律的効果)
Chia-Chen Liu # 1 2, Na Wang # 3 4, Yuanxin Chen 3, Yasuteru Inoue 3, Francis Shue 3, Yingxue Ren 5, Minghui Wang 6, Wenhui Qiao 3, Tadafumi C Ikezu 3, Zonghua Li 3, Jing Zhao 3, Yuka Martens 3, Sydney V Doss 3, Cassandra L Rosenberg 3, Suren Jeevaratnam 3, Lin Jia 3, Ana-Caroline Raulin 3, Fangfang Qi 4, Yiyang Zhu 3, Alla Alnobani 3, Joshua Knight 3, Yixing Chen 3, Cynthia Linares 3, Aishe Kurti 3, John D Fryer 7, Bin Zhang 6, Long-Jun Wu 4, Betty Y S Kim 8, Guojun Bu 9 10
Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Florida, USA
スタッフIがNeuro2024＠福岡の学会報告と論文紹介を行いました。お土産ありがとうございました。
Abstract
Microglial involvement in Alzheimer’s disease (AD) pathology has emerged as a risk-determining pathogenic event. While apolipoprotein E (APOE) is known to modify AD risk, it remains unclear how microglial apoE impacts brain cognition and AD pathology. Here, using conditional mouse models expressing apoE isoforms in microglia and central nervous system-associated macrophages (CAMs), we demonstrate a cell-autonomous effect of apoE3-mediated microglial activation and function, which are negated by apoE4. Expression of apoE3 in microglia/CAMs improves cognitive function, increases microglia surrounding amyloid plaque and reduces amyloid pathology and associated toxicity, whereas apoE4 expression either compromises or has no effects on these outcomes by impairing lipid metabolism. Single-cell transcriptomic profiling reveals increased antigen presentation and interferon pathways upon apoE3 expression. In contrast, apoE4 expression downregulates complement and lysosomal pathways, and promotes stress-related responses. Moreover, in the presence of mouse endogenous apoE, microglial apoE4 exacerbates amyloid pathology. Finally, we observed a reduction in Lgals3-positive responsive microglia surrounding amyloid plaque and an increased accumulation of lipid droplets in APOE4 human brains and induced pluripotent stem cell-derived microglia. Our findings establish critical isoform-dependent effects of microglia/CAM-expressed apoE in brain function and the development of amyloid pathology, providing new insight into how apoE4 vastly increases AD risk.
アルツハイマー病（AD）病態におけるミクログリアの関与は、リスクを決定する病因事象として浮上している。アポリポ蛋白質E（APOE）はADリスクを修飾することが知られているが、ミクログリアのアポEが脳の認知機能やAD病態にどのような影響を及ぼすかは不明である。ここで、ミクログリアと中枢神経系関連マクロファージ（CAM）にアポEアイソフォームを発現させたコンディショナルマウスモデルを用いて、アポE3が介在するミクログリアの活性化と機能が細胞自律的に作用し、アポE4ではその作用が否定されることを示した。ミクログリア/CAMにおけるアポE3の発現は、認知機能を改善し、アミロイドプラークを取り囲むミクログリアを増加させ、アミロイド病理学と関連毒性を軽減するが、アポE4の発現は、脂質代謝を障害することによって、これらの結果を損なうか、あるいは影響を及ぼさない。単一細胞のトランスクリプトーム・プロファイリングから、apoE3発現により抗原提示とインターフェロン経路が増加することが明らかになった。対照的に、アポE4発現は補体およびリソソーム経路をダウンレギュレートし、ストレス関連応答を促進する。さらに、マウス内在性アポEの存在下では、ミクログリアのアポE4はアミロイド病態を悪化させる。最後に、我々は、APOE4ヒト脳と人工多能性幹細胞由来のミクログリアにおいて、アミロイドプラークを取り囲むLgals3陽性ミクログリアの減少と、脂質滴の蓄積の増加を観察した。我々の発見は、脳機能とアミロイド病態の進展におけるミクログリア/CAM発現アポEのアイソフォーム依存的な重要な作用を立証し、アポE4がADリスクをいかに増大させるかについて新たな知見を提供するものである。
Abstract:
APOEはアルツハイマー病（AD）のリスクを修飾することが知られているが、ミクログリアにおけるAPOEの役割は明確ではない。本研究では、マウスモデルを用いて、APOE3がミクログリアの活性化と機能を促進するが、APOE4はそれを抑制することを示した。APOE3の発現は認知機能を向上させ、アミロイドプラーク周囲のミクログリアを増加させ、アミロイド病理を減少させた。一方で、APOE4の発現はこれらの効果を妨げ、脂質代謝を損なった。
Background:
APOEはADのリスク修飾因子として広く研究されており、特にAPOE4はADリスクを大幅に増加させる。しかし、APOEの脳内での具体的な作用機序、特にミクログリアにおける役割はまだ十分に理解されていない。
Results:
APOE3とAPOE4のミクログリア/CAMsにおける効果の違い: APOE3を発現するミクログリア/CAMsは、アミロイドプラーク周囲のミクログリアを増加させ、アミロイド病理を減少させた。具体的には、APOE3の発現により、コルチックスおよび海馬におけるアミロイド負荷が低下し、脳の認知機能が向上した。
遺伝子発現プロファイルの違い: 単一細胞RNAシーケンシング解析によって、APOE3を発現するミクログリアは抗原提示やインターフェロン経路を活性化し、免疫応答を強化する遺伝子の発現が増加した。逆に、APOE4の発現は補体経路やリソソーム経路を抑制し、ストレス関連の反応を促進することが示された。
リピッド代謝の異常: APOE4を発現するミクログリア/CAMsでは、リピッドドロップレットの蓄積が見られ、これはAPOE3を発現する場合とは逆の現象であった。これは、APOE4がミクログリアのリピッド代謝を損ない、機能不全に陥らせる可能性が示唆される。
アミロイド病理におけるミクログリアの役割: APOE3を発現するミクログリアは、アミロイドプラークの周囲で保護的なバリアを形成し、プラークの成長を防ぎ、毒性を減少させる役割を果たした。一方、APOE4を発現するミクログリアは、そのような防御反応が抑制されるか、あるいは全く影響を与えないことが示された。
Discussion
APOE4によるミクログリアの機能不全とADリスクの増加: APOE4の発現は、ミクログリアのリピッド代謝を損ない、結果としてミクログリアの防御的な機能が低下することが、ADリスクの増加につながる可能性がある。具体的には、APOE4はミクログリアの抗原提示やインターフェロン経路を抑制し、炎症応答や免疫応答を低下させるため、アミロイドプラークの蓄積を促進し、神経毒性を悪化させる可能性がある。
APOE3の保護的効果: APOE3は、ミクログリアの活性化と機能を促進し、アミロイドプラーク周囲のミクログリアを増加させることで、脳の認知機能を維持し、アミロイド病理を改善する効果がある。これにより、APOE3がAD進行を遅らせる可能性が示唆される。
リピッド代謝とミクログリアの機能の関係: 本研究では、APOE4がミクログリアのリピッド代謝を損ない、リピッドドロップレットの蓄積を引き起こすことが、ミクログリアの機能不全に直接寄与している可能性が示唆される。これにより、APOE4がミクログリアの防御的役割を抑制し、AD病理を悪化させるメカニズムが提案される。
治療への示唆: APOE3の機能を促進するか、APOE4の負の影響を抑制する治療戦略が、ADの進行を遅らせるための有望なアプローチである可能性がある。ミクログリアのリピッド代謝を改善することで、ADの病態進行を抑制できるかもしれない。
